Xalkori

Handling

En selektiv liten molekylhemmere av ALK-tyrosinkinase-reseptoren (RTK) og dens onkogene varianter (dvs. ALK-fusjon og utvalgte ALK-mutasjoner) og en RTK-hemmer av hepatocyttvekstfaktorreseptoren. Crizotinib utviser konsentrasjonsavhengig inhibering av ALK og c-Met kinase i biokjemiske analyser, og hemmer fosforylering og modulerte kinase-avhengige fenotyper i cellulære analyser. Crizotinib utviste kraftig og selektiv veksthemmende aktivitet og induserte apoptose i tumorcellelinjer påvirket av ALK-fusjonstypehendelser (inkludert EML4-ALK og NPM-ALK) eller forsterkning av ALK- eller MET-genlokalet. Crizotinib viste antitumoreffekt, inkludert signifikant cytoreduktiv antitumoraktivitet, hos mus etter xenograft-svulster som uttrykte ALK-fusjonsproteiner. Antitumoreffekten av crizotinib var doseavhengig og korrelert med den farmakodynamiske hemming av fosforylering av ALK-fusjonsproteiner (inkludert EML4-ALK og NPM-ALK) i svulster in vivo. Etter en enkelt oral dose i fastende tilstand, når absorpsjonen av crizotinib sin maksimale konsentrasjon innen 4-6 timer. Ved dosering to ganger daglig ble steady state nådd innen 15 dager. Den absolutte biotilgjengeligheten av crizotinib ble estimert til å være 43% etter en enkelt oral dose på 250 mg. Det er 91% bundet til plasmaproteiner. In vitro-studier viste at CYP3A4 / 5 var de viktigste enzymene som var involvert i metabolsk clearance av crizotinib. De viktigste metabolske veiene hos mennesker var oksidasjon av piperidinringen til crizotinib laktam og O-dealkylering, etterfulgt av fase 2-konjugering av O-dealkylerte metabolitter. T0,5 er 42 timer. Ca. 53% og 2,3% av den administrerte dosen av crizotinib syntes uendret i henholdsvis avføring og urin.

Dosering

Muntlig. Når pasienter blir kvalifisert for behandling, må det utføres en nøyaktig og validert test for ALK eller ROS1. Vurdering av ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC bør utføres i laboratorier med dokumentert erfaring innen spesialisert teknologi som brukes i slike tester. Voksne: 250 mg to ganger daglig, behandlingen bør fortsette til sykdomsprogresjon eller utvikling av uakseptabel toksisitet. Etter objektiv sykdomsprogresjon hos noen pasienter kan forlengelse av behandlingen vurderes, men det er ikke vist noen ytterligere fordel. Hvis en dose blir savnet, bør legemidlet tas så snart som mulig, med mindre det er mindre enn 6 timer til neste dose. Dosejustering. Avhengig av individuell sikkerhet og toleranse, kan seponering og / eller dosereduksjon være nødvendig. Når dosereduksjon er nødvendig, bør dosen reduseres til 200 mg to ganger daglig. Hvis ytterligere dosereduksjon er nødvendig, kan den justeres til 250 mg en gang daglig, med tanke på individuell sikkerhet og toleranse. For hematologiske bivirkninger (unntatt lymfopeni): Grad 3 - legemidlet bør seponeres til grad ≤2, deretter gjenopptas med samme doseringsplan; Grad 4 - avbryt behandlingen til grad ≤2, deretter tilbake til 200 mg to ganger daglig, og i tilfelle tilbakefall, avbryt til grad ≤2, deretter tilbake til 250 mg en gang daglig, og avslutt deretter behandlingen ved grad ≤2. Ved gjentakelse av grad 4. I tilfelle ikke-hematologisk toksisitet: Grad 3 eller 4 ALAT- eller ASAT-forhøyelser med grad ≤1 total forhøyning av bilirubin. - Avbryt legemidlet til grad ≤1. eller baseline, og gå deretter tilbake til 200 mg to ganger daglig; Grad 2, 3 eller 4 ALAT- eller AST-høyde med samtidig grad 2, 3 eller 4 total bilirubinhøyde (i fravær av kolestase eller hemolyse) - avbryt behandlingen permanent; lungebetennelse i en hvilken som helst grad (ikke assosiert med NSCLC-progresjon, annen lungesykdom, infeksjon eller strålingseffekt) - avbryt stoffet hvis du mistenker det, og avbryt permanent hvis det blir diagnostisert Grad 3 QTc-forlengelse - avbryt behandlingen til grad ≤1, og vend deretter tilbake til 200 mg to ganger daglig; Grad 4 QTc-forlengelse - avslutt behandlingen permanent; Grad 2, 3 bradykardi - avbryt til en grad ≤ 1 eller en hjertefrekvens på 60 eller høyere, evaluer samtidig bradykardimidler så vel som antihypertensiva - hvis bradykardi er indusert og avsluttet eller dosemodifisert , gjenoppta den tidligere brukte dosen av crizotinib når en grad ≤ 1 eller en hjertefrekvens på 60 eller høyere, og hvis årsaken til bradykardi ikke er fastslått eller stoffet ikke er avsluttet eller dosejustert, fortsett crizotinib med redusert dose. dose etter å ha oppnådd grad ≤ 1 eller hjertefrekvens på 60 eller høyere; Grad 4 bradykardi - avbryt behandlingen permanent hvis årsaken til bradykardien ikke er bestemt hvilken av de medfølgende medisinene; Hvis den underliggende årsaken til bradykardi bestemmes og dosen avbrytes eller dosen modifiseres, kan du fortsette behandlingen med 250 mg en gang daglig etter å ha nådd grad ≤ 1 eller med en hjertefrekvens på 60 eller høyere, med hyppig overvåking; Grad 4 øyesykdommer (synstap) - stopp behandlingen. Spesielle pasientgrupper. Ingen justering av startdosen av crizotinib er nødvendig hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon eller hos eldre. Hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon er den anbefalte startdosen 200 mg to ganger daglig. Hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon er den anbefalte startdosen 250 mg en gang daglig. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som ikke krever peritonealdialyse eller hemodialyse, bør startdosen av oral crizotinib reduseres til 250 mg en gang daglig. Etter minst 4 ukers behandling kan dosen økes til 200 mg to ganger daglig, avhengig av individuell sikkerhet og toleranse. Legemidlet kan gis med eller uten mat. Caps. ikke knus, oppløs eller åpne.

Indikasjoner

Førstelinjebehandling av voksne ALK-positive (ALK-positive NSCLC) pasienter (omlegging i det anaplastiske lymfomkinasegenet) av ikke-småcellet lungekreft (ALK-positiv).Behandling av voksne pasienter med tidligere behandlet ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft. Behandling av voksne pasienter med ROS1-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft.

Forholdsregler

Legemiddelindusert hepatotoksisitet som fører til død er rapportert hos mindre enn 1% av pasientene i kliniske studier, samt samtidig økning i ALAT til mer enn 3 x ULN (øvre normalgrense) og total bilirubin til større enn 2 x ULN uten å øke alkalisk fosfataseaktivitet. Grad 3 og 4 økninger i laboratorieparametere var generelt asymptomatiske og løst etter seponering av legemidlet. Forhøyelser i transaminaser skjedde vanligvis i løpet av de første 2 månedene av behandlingen. Brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Leverfunksjonstester bør utføres inkludert ALAT-, AST- og totalmåling av bilirubin to ganger i måneden de første 2 månedene av behandlingen, og deretter månedlig deretter og som klinisk indikert, med hyppigere tester som kreves for grad 2-forhøyninger. 3 og 4 I kliniske studier var 1% av pasientene assosiert med utvikling av alvorlig, livstruende eller dødelig lungebetennelse hos 1% av pasientene. Pasienter bør overvåkes for utvikling av luftveissymptomer som tyder på lungebetennelse. Hvis det er mistanke om lungebetennelse, bør behandlingen avbrytes. Andre årsaker til lungebetennelse bør utelukkes, og behandlingen bør avbrytes permanent hos pasienter med behandlingsrelatert lungebetennelse. I tillegg er forlengelse av QTc-intervallet observert, noe som kan føre til økt risiko for ventrikulær takyarytmi (f.eks. Torsade de pointes) eller plutselig død. Risikoen for QTc-forlengelse kan være større hos pasienter som tar samtidig antiarytmika og hos pasienter med underliggende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser (f.eks. Sekundær til diaré og oppkast); forsiktighet bør utvises hos disse pasientene, og periodisk overvåking av elektrokardiogrammer og elektrolytter bør vurderes mens stoffet brukes. Samtidig bruk av crizotinib med andre legemidler som reduserer hjertefrekvensen (f.eks. Betablokkere, andre kalsiumblokkere enn dihydropyridin som verapamil og diltiazem, klonidin, digoksin) bør om mulig unngås på grunn av økt risiko for symptomatisk bradykardi. Puls og blodtrykk bør overvåkes regelmessig. For doseringsanbefalinger hos pasienter som utvikler symptomatisk bradykardi, se Dosering. Alvorlige, livstruende eller dødelige bivirkninger som hjertesvikt er rapportert i kliniske studier og etter markedsføring. Pasienter, både med og uten eksisterende hjertesykdommer, som får crizotinib, bør overvåkes for tegn og symptomer på hjertesvikt (dyspné, ødem, rask vektøkning på grunn av væskeretensjon). Hvis slike symptomer observeres, bør det vurderes å stoppe behandlingen midlertidig, redusere dosen eller stoppe behandlingen. På grunn av hyppige tilfeller av nøytropeni og leukopeni, bør pasientene overvåkes med en blodtelling med utstryk som klinisk indikert, med abnormiteter i grad 3 eller 4, feber eller infeksjon som krever hyppigere gjentatte tester. Tilfeller av GI-perforasjon, med dødelig utgang, er rapportert etter markedsføring med crizotinib. Legemidlet bør brukes med forsiktighet hos pasienter med risiko for gastrointestinal perforering (f.eks. Med en historie med divertikulitt, gastrointestinale metastaser, samtidig behandling med legemidler med kjent risiko for gastrointestinal perforasjon). Crizotinib bør seponeres hos pasienter som utvikler gastrointestinal perforasjon. Overvåking av nyrefunksjonen anbefales hos pasienter i begynnelsen og under behandlingen med crizotinib. Spesiell forsiktighet bør utvises hos pasienter med risikofaktorer eller en historie med nedsatt nyrefunksjon. For pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som ikke krever peritonealdialyse eller hemodialyse, bør dosen av crizotinib justeres. I tilfelle vedvarende eller forverrede synsforstyrrelser, bør en oftalmologisk konsultasjon vurderes. Begrensede data er tilgjengelig hos pasienter diagnostisert med ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC, bortsett fra adenokarsinom, inkludert plateepitelkarsinom.

Uønsket aktivitet

Svært vanlige: nøytropeni, anemi, leukopeni, nedsatt appetitt, nevropati, dysgeusi, tåkesyn, svimmelhet, bradykardi, oppkast, kvalme, diaré, forstoppelse, magesmerter, forhøyede transaminaser, utslett, tretthet, hevelse. Vanlige: hypofosfatemi, hjertesvikt, forlenget EKG QT, synkope, interstitiell lungebetennelse, øsofagitt, dyspepsi, økt alkalisk fosfatase i blodet, nyrecyste, økt kreatinin i blodet, redusert testosteron i blodet. Mindre vanlige: gastrointestinal perforasjon, leversvikt, akutt nyresvikt, nyresvikt.

Graviditet og amming

Ikke bruk dette legemidlet under graviditet, med mindre kvinnens kliniske tilstand krever behandling. Legemidlet kan skade det ufødte barnet når det brukes under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Gravide eller kvinner som blir gravide mens de får crizotinib, og menn som er gravide mens de mottar partnere, bør informeres om den potensielle faren for fosteret. Det er ikke kjent om crizotinib og dets metabolitter skilles ut i morsmelk - amming bør unngås mens du tar dette legemidlet. Fertile kvinner bør rådes til å unngå å bli gravid mens de tar dette legemidlet. Tilstrekkelig prevensjon bør brukes under behandlingen og i minst 90 dager etter avsluttet behandling. Fertilitet. Legemidlet kan svekke fertiliteten hos menn og kvinner. Både menn og kvinner bør søke råd om fertilitetsbevaring før behandling.

Interaksjoner

Samtidig administrering av crizotinib og sterke hemmere av CYP3A kan øke plasmakonsentrasjonen av crizotinib; Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere bør unngås (noen proteasehemmere som atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir og noen azol-antifungale midler som itrakonazol, ketokonazol og vorikonazol, og noen makrolider, f.eks. Klaritromycin, teloleitromycin og. Grapefrukt og grapefruktjuice kan også øke plasmakonsentrasjonen av crizotinib og bør unngås. I tillegg er effekten av CYP3A-hemmere på eksponering for crizotinib ved steady state ikke fastslått. Samtidig administrering av crizotinib med sterke CYP3A-induktorer kan redusere plasmakonsentrasjonen av crizotinib; Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer, inkludert men ikke begrenset til karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin og johannesurt, bør unngås. I tillegg er effekten av CYP3A-induktorer på steady-state eksponering for crizotinib ikke fastslått. Samtidig administrering av crizotinib med CYP3A-substrater med en smal terapeutisk indeks, inkludert alfentanil, cisaprid, cyklosporin, ergotaminderivater, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus og takrolimus bør unngås; Når kombinasjonsbehandling er nødvendig, bør det gjennomføres nøye klinisk overvåking. In vitro-studier indikerer at crizotinib er en hemmer av CYP2B6, og derfor kan crizotinib øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte preparater som metaboliseres av CYP2B6 (f.eks. Bupropion, efavirenz). In vitro studier på humane hepatocytter indikerer at crizotinib kan indusere enzymer regulert av gravidan X-reseptoren (PXR) og den konstitutive androstanreseptoren (CAR) . Imidlertid ble det ikke observert noen in vivo-induksjon når crizotinib ble administrert sammen med CYP3A4-forskningssubstratet midazolam. Forsiktighet bør utvises når crizotinib administreres med legemidler som primært metaboliseres av disse enzymene. Det er verdt å merke seg at effekten av p-piller som brukes samtidig, kan endre seg. Den hemmende effekten av crizotinib på UGT, spesielt på UGT1A1, er ikke fastslått; Forsiktighet bør utvises når crizotinib administreres i kombinasjon med UGT-substrater som paracetamol, morfin eller irinotecan. Basert på in vitro-studier forventes crizotinib å hemme tarmens P-gp, og derfor kan administrering av crizotinib med preparater som er P-gp-substrater (f.eks. Digoksin, dabigatran, colchicine, pravastatin) øke deres terapeutiske effekt og indusere bivirkninger; Tett klinisk overvåking anbefales når crizotinib administreres sammen med disse legemidlene. I kliniske studier ble QT-forlengelse observert med crizotinib; samtidig bruk av crizotinib med legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet eller medisiner som kan indusere torsade de pointes (f.eks. klasse IA eller klasse III antiarytmika , metadon, cisaprid, moxifloxacin, neuroleptika, etc.); i tilfelle kombinasjonsbehandling med disse legemidlene, bør QT-intervallet overvåkes. Bradykardi er rapportert i kliniske studier, derfor er bradykardi rapportert når crizotinib brukes i kombinasjon med et hjerte-bremsemiddel (f.eks. Andre kalsiumkanalblokkere enn dihydropyridinderivater som verapamil og diltiazem, betablokkere, klonidin, guanfacin, digoksin, meflokinhemmere, ), bør det utvises forsiktighet på grunn av risikoen for bradykardi.

Preparatet inneholder stoffet: Crizotinib