Tirsdag 17. september 2013.- Forskere fra Shanghai Institute of Medical Matters og Scripps Research Institute har definert så nøyaktig som mulig den HIV-foretrukne låsen for å komme inn i cellene i menneskekroppens immunsystem. Det er en korreceptor, CCR5, som finnes på overflaten av de forsvarende cellene eller lymfocyttene. Det er ikke den eneste innfartsveien for HIV, men en av de viktigste.
Det humane immunsviktviruset (HIV) trenger CD4-reseptoren for å infisere de forskjellige lymfocyttene i organismen, men den må også samhandle med en av de to ko-reseptorene som også er til stede på celleoverflaten: CCR5 eller CXCR4. Kinesiske og amerikanske forskere har klart å lage et perfekt bilde av det første, og lagt dette til det de allerede har laget av den andre medmottakeren.
Det perfekte fotografiet er ikke annet enn en høyoppløselig atomstruktur av korrespeptoren, det som kalles en krystall, noe som ifølge direktøren for Molecular Pathology-området i Nasjonalt senter for mikrobiologi, José Alcamí, er veldig vanskelig å oppnå i denne typen molekyler, som rettferdiggjør publiseringen av dette funnet i det prestisjetunge magasinet 'Science'.
Som forklart av denne eksperten, i begynnelsen av infeksjonen, bruker 100% av HIV CCR5-korreksoren for å komme inn i cellen, men gjennom hele infeksjonen, i omtrent 40% av pasientene, endrer virusene seg for å bruke den andre korrekseptor, CXCR4. På den tiden endrer virusene etternavn og går fra å bli kalt 'fra tropisme R5' til virus 'fra tropisme X4'. For å komplisere likningen ytterligere, kommer noen virus - tropene R5X4 - inn samtidig gjennom de to stedene.
"Det er en dør med to låser. Når en av dem er blokkert med et stoff, kan viruset åpne døren ved å bruke den andre låsen, " sier Alcamí. Denne farmakologiske blokkeringen er bare oppnådd en gang og bare på CCR5 takket være Maraviroc, et medikament som brukes i dag i seropositiver når noen av kombinasjonene indikert for den første behandlingslinjen slutter å fungere.
Den viktigste konsekvensen av funnet som er publisert i 'Science' er at fra den krystallografiske strukturen til CCR5 kan nye medisiner som virker på dette målet utformes, og dermed forhindre inntreden av HIV gjennom denne co-reseptoren. Denne ideen er nettopp påvirket av redaksjonen som følger med artikkelen, skrevet av forskeren ved Cornell University Per Johan Klasse. Forfatteren påpeker at det ikke bare vil tjene til å produsere nye medisiner mot CCR5, men også å forbedre kunnskapen om interaksjonen av viruset med andre deler av cellene, for eksempel konvolutten.
"Legemidler kan designes, først på datamaskinen og deretter på en virkelig måte som nøyaktig passer til den nylig definerte strukturen, " sier Alcamí. Men i tillegg kan funnet funnet hypotetisk til en betydelig forbedring av livskvaliteten til seropositive pasienter. "Akkurat nå har vi allerede muligheten til å kontrollere viruset med en eneste daglig pille, men i fremtiden kan du tenke på en terapi som vil bli gitt to, eller til og med en gang i uken, " sa Alcamí.
Krystallen til denne co-reseptoren blir tilsatt andre krystaller fra andre deler av viruset, så som dets konvolutt eller integrase og protease. Alle disse strukturene har ført til utvikling av nye medisiner mot HIV, og det kan sies at de har bidratt til at viruset har gått fra å være dødelig i de fleste tilfeller til å bli kontrollert med medisiner.
En annen fordel med funnet er at "det vil bidra til å forstå hvorfor det er virus som foretrekker en eller annen lås for å åpne inngangsdøren, " forklarer CNM-spesialisten.
Studieforfatterne hadde prøvd å lage dette molekylære fotografiet i seks år, siden hovedforfatter Beili Wu, fra Materia Medica, valgte Scripps Research Institute for å gjøre sin postdoktorale opplæring i hiv-co-mottakere, hvor han trente i Raymond Stevens laboratorium, en annen av forfatterne. "Nå som vi har de tredimensjonale strukturene til de to co-reseptorene, er det veldig sannsynlig at vi får se den nye generasjonen av terapier mot HIV, " sa sistnevnte i en pressemelding.
For å oppnå dette høykvalitetsfotografiet brukte forskerne nettopp stoffet som blokkerer inngangen til korrespeptoren, siden det "stabiliserer CCR5 i en stilling, " forklarer Alcamí.
Den spanske forskeren er kjent med arbeidet til sine kinesiske og amerikanske kolleger. I studien av 'vitenskap' siteres det faktisk to verk som han er medforfatter med en annen spansk vitenskapsmann, Javier García Pérez og forskere fra Pasteur Institute. I en av dem definerte de, uten å få til å "trekke" krystallen, interaksjonene mellom Maraceroc og korrektoren som den virker på. I den andre ble noen aspekter av medikamentresistens studert, nettopp en annen potensiell nytte av oppdagelsen, som også vil tjene til å begynne å forstå hvorfor i noen tilfeller en så effektiv medisinering slutter å være slik.
Alcamí sier at det for tiden er 26 medikamenter mot HIV. "Selv om 10 eller 12 kan utelukkes fordi de er utdaterte, har vi fortsatt 14. Prioriteten er ikke så mye å skaffe et større antall medisiner, men fremfor alt molekyler som virker på nye mål i virussyklusen, " sier han.
Selv om Maraviroc er et medikament fra den såkalte annenlinjen (de er ikke foreskrevet til den nylig diagnostiserte hiv-pasienten), er dette medisineret veldig viktig fordi det er det eneste som for øyeblikket markedsføres som forhindrer at viruset kommer inn i cellen, selv om, som Alcamí indikerer, dette Det er ikke meningen at det skal gripe inn i utryddelsen av viruset.
"Det er en kraftig medisin, med svært liten toksisitet og veldig lang levetid, som gjør det mulig å drømme om en fremtidig terapeutisk kombinasjon som ikke trenger å administreres daglig, " sier han.
I en ideell verden kan denne mulige kombinasjonen bestå av blandingen av to medikamenter som vil lukke passasjen for HIV i de to co-reseptorene. For det første eksisterer Maraviroc allerede, selv om denne krystallen potensielt vil tillate utvikling av nye medisiner som tar sikte på å blokkere bruken av CCR5-korreceptor av HIV. For CXCR4-co-reseptoren har det imidlertid ikke vært mulig å generere noe medikament, selv om krystallen har blitt publisert i tre år. "Alle forsøk har mislyktes på grunn av toksisitet, " konkluderer Alcamí.
Kilde:
Tags:
Kjønn Familie Nyheter
Det humane immunsviktviruset (HIV) trenger CD4-reseptoren for å infisere de forskjellige lymfocyttene i organismen, men den må også samhandle med en av de to ko-reseptorene som også er til stede på celleoverflaten: CCR5 eller CXCR4. Kinesiske og amerikanske forskere har klart å lage et perfekt bilde av det første, og lagt dette til det de allerede har laget av den andre medmottakeren.
Det perfekte fotografiet er ikke annet enn en høyoppløselig atomstruktur av korrespeptoren, det som kalles en krystall, noe som ifølge direktøren for Molecular Pathology-området i Nasjonalt senter for mikrobiologi, José Alcamí, er veldig vanskelig å oppnå i denne typen molekyler, som rettferdiggjør publiseringen av dette funnet i det prestisjetunge magasinet 'Science'.
Som forklart av denne eksperten, i begynnelsen av infeksjonen, bruker 100% av HIV CCR5-korreksoren for å komme inn i cellen, men gjennom hele infeksjonen, i omtrent 40% av pasientene, endrer virusene seg for å bruke den andre korrekseptor, CXCR4. På den tiden endrer virusene etternavn og går fra å bli kalt 'fra tropisme R5' til virus 'fra tropisme X4'. For å komplisere likningen ytterligere, kommer noen virus - tropene R5X4 - inn samtidig gjennom de to stedene.
"Det er en dør med to låser. Når en av dem er blokkert med et stoff, kan viruset åpne døren ved å bruke den andre låsen, " sier Alcamí. Denne farmakologiske blokkeringen er bare oppnådd en gang og bare på CCR5 takket være Maraviroc, et medikament som brukes i dag i seropositiver når noen av kombinasjonene indikert for den første behandlingslinjen slutter å fungere.
Praktiske implikasjoner
Den viktigste konsekvensen av funnet som er publisert i 'Science' er at fra den krystallografiske strukturen til CCR5 kan nye medisiner som virker på dette målet utformes, og dermed forhindre inntreden av HIV gjennom denne co-reseptoren. Denne ideen er nettopp påvirket av redaksjonen som følger med artikkelen, skrevet av forskeren ved Cornell University Per Johan Klasse. Forfatteren påpeker at det ikke bare vil tjene til å produsere nye medisiner mot CCR5, men også å forbedre kunnskapen om interaksjonen av viruset med andre deler av cellene, for eksempel konvolutten.
"Legemidler kan designes, først på datamaskinen og deretter på en virkelig måte som nøyaktig passer til den nylig definerte strukturen, " sier Alcamí. Men i tillegg kan funnet funnet hypotetisk til en betydelig forbedring av livskvaliteten til seropositive pasienter. "Akkurat nå har vi allerede muligheten til å kontrollere viruset med en eneste daglig pille, men i fremtiden kan du tenke på en terapi som vil bli gitt to, eller til og med en gang i uken, " sa Alcamí.
Krystallen til denne co-reseptoren blir tilsatt andre krystaller fra andre deler av viruset, så som dets konvolutt eller integrase og protease. Alle disse strukturene har ført til utvikling av nye medisiner mot HIV, og det kan sies at de har bidratt til at viruset har gått fra å være dødelig i de fleste tilfeller til å bli kontrollert med medisiner.
En annen fordel med funnet er at "det vil bidra til å forstå hvorfor det er virus som foretrekker en eller annen lås for å åpne inngangsdøren, " forklarer CNM-spesialisten.
Studieforfatterne hadde prøvd å lage dette molekylære fotografiet i seks år, siden hovedforfatter Beili Wu, fra Materia Medica, valgte Scripps Research Institute for å gjøre sin postdoktorale opplæring i hiv-co-mottakere, hvor han trente i Raymond Stevens laboratorium, en annen av forfatterne. "Nå som vi har de tredimensjonale strukturene til de to co-reseptorene, er det veldig sannsynlig at vi får se den nye generasjonen av terapier mot HIV, " sa sistnevnte i en pressemelding.
For å oppnå dette høykvalitetsfotografiet brukte forskerne nettopp stoffet som blokkerer inngangen til korrespeptoren, siden det "stabiliserer CCR5 i en stilling, " forklarer Alcamí.
Den spanske forskeren er kjent med arbeidet til sine kinesiske og amerikanske kolleger. I studien av 'vitenskap' siteres det faktisk to verk som han er medforfatter med en annen spansk vitenskapsmann, Javier García Pérez og forskere fra Pasteur Institute. I en av dem definerte de, uten å få til å "trekke" krystallen, interaksjonene mellom Maraceroc og korrektoren som den virker på. I den andre ble noen aspekter av medikamentresistens studert, nettopp en annen potensiell nytte av oppdagelsen, som også vil tjene til å begynne å forstå hvorfor i noen tilfeller en så effektiv medisinering slutter å være slik.
Alcamí sier at det for tiden er 26 medikamenter mot HIV. "Selv om 10 eller 12 kan utelukkes fordi de er utdaterte, har vi fortsatt 14. Prioriteten er ikke så mye å skaffe et større antall medisiner, men fremfor alt molekyler som virker på nye mål i virussyklusen, " sier han.
Selv om Maraviroc er et medikament fra den såkalte annenlinjen (de er ikke foreskrevet til den nylig diagnostiserte hiv-pasienten), er dette medisineret veldig viktig fordi det er det eneste som for øyeblikket markedsføres som forhindrer at viruset kommer inn i cellen, selv om, som Alcamí indikerer, dette Det er ikke meningen at det skal gripe inn i utryddelsen av viruset.
"Det er en kraftig medisin, med svært liten toksisitet og veldig lang levetid, som gjør det mulig å drømme om en fremtidig terapeutisk kombinasjon som ikke trenger å administreres daglig, " sier han.
I en ideell verden kan denne mulige kombinasjonen bestå av blandingen av to medikamenter som vil lukke passasjen for HIV i de to co-reseptorene. For det første eksisterer Maraviroc allerede, selv om denne krystallen potensielt vil tillate utvikling av nye medisiner som tar sikte på å blokkere bruken av CCR5-korreceptor av HIV. For CXCR4-co-reseptoren har det imidlertid ikke vært mulig å generere noe medikament, selv om krystallen har blitt publisert i tre år. "Alle forsøk har mislyktes på grunn av toksisitet, " konkluderer Alcamí.
Kilde:
