Nye terapier i SMA. Etter hvert kan sykdommen stoppes

Inntil for noen år siden kunne pasienter med ryggmuskelatrofi bare delta i kliniske studier av nye medisiner, ta fysioterapi og behandlinger for å forbedre livskvaliteten - og vente på at noen endelig skulle utvikle en effektiv terapi. De lever for å se det: nylig kan utviklingen av SMA stoppes, fordi et legemiddel er tilgjengelig som bremser sykdomsforløpet og gir mange pasienter håp om uavhengighet.

Det er en effektiv kur mot SMA, kunngjorde forskere nylig. Historien om behandling av ryggmuskelatrofi er imidlertid ikke lang - en effektiv kur mot sykdommen har blitt søkt i mange år.

SMA er en av de sjeldne sykdommene som kan oppstå hos spedbarn, men det kan ikke oppdages i ultralydundersøkelser som er beordret til gravide mødre under graviditet. I sin akutte form dukker det opp i de første ukene eller månedene av livet.

Foreldre legger merke til at babyen, som har utviklet seg harmonisk så langt, plutselig begynner å dekkes lett, suger og puster med vanskeligheter, gråter veldig stille, eller faktisk knirker, fordi han ikke har styrke til noe annet. Sykdommen utvikler seg også hos eldre barn, så vel som hos ungdommer og voksne (og jo senere de første symptomene dukker opp, jo mildere er det vanligvis).

Pasienter med spinal muskelatrofi mister gradvis evnen til å kontrollere sin egen kropp etter hvert som musklene blir svakere og svakere. De fleste av dem er begrenset til rullestol etter en tid og trenger hjelp i hver, til og med den enkleste aktiviteten.

Alle disse symptomene er forårsaket av en mangel i produksjonen av SMN-proteinet (ansvarlig for at motorneuroner fungerer riktig), som oppstår på grunn av en feil i SMN1-genet som ligger på 5. kromosom. Når det ikke er nok av dette proteinet, dør nevroner og muskler begynner å atrofi, noe som fører til delvis eller til og med fullstendig lammelse.

I Polen har en av 35 personer en mutasjon i genet som er ansvarlig for koding av SMN-proteinet.Hvis begge foreldrene har det, er risikoen for at et barn får SMA 25 prosent. Det anslås at hvert år i vårt land 40 babyer blir født med ryggmargsatrofi.

Livskomfort for pasienter med SMA

Symptomene på ryggmuskelatrofi har vært kjent i århundrer, og den første offisielle beskrivelsen av sykdommen kjent for medisinen dateres tilbake til 1891 - da beskrev den østerrikske nevrologen Guido Werdnig sin spedbarnsform. Siden en lignende beskrivelse ble skrevet nesten samtidig av en annen nevrolog, tyskeren Johann Hoffmann, blir denne formen for SMA også referert til som Werdnig-Hoffmann syndrom.

I mange år var det ingen effektiv behandling. For å gi pasientene komfort i livet, og i noen former for sykdommen også for å forlenge tiden de er relativt uavhengige, ble symptomatisk behandling implementert: fysioterapi, ortopedisk behandling og respiratorisk støtte. Så lenge pasienten gikk, var målet med behandlingen å forlenge denne tilstanden så lenge som mulig, og forbedret - gjennom daglig, individuell rehabilitering - muskelstyrke, respiratorisk effektivitet - og forhindret leddkontrakturer.

Mye var imidlertid avhengig av pasientens tilstand og i hvilken grad han var ufør. Når det gjelder mennesker hvis sykdom var fullstendig immobilisert, ble det gjort et forsøk på å forhindre utvikling av skoliose, kontrakturer og respirasjonssvikt.

Vanskeligheter med å behandle SMA

Det genetiske grunnlaget for SMA ble beskrevet i 2005, og siden da er arbeidet med medisiner som kan reversere mangelen på SMN-proteinet i full fart. Flere stoffer har blitt prøvd for å behandle spinal muskelatrofi, både de som er ment å reparere et "feil" gen og de som vil øke mengden av SMN-protein.

Kjemiske forbindelser som økte aktiviteten til SMN2-genet (tvillinggenet SMN1, som også produserer SMN-proteinet, men i utilstrekkelige mengder) har blitt eksperimentert med - veksthormon, prolaktin, legemidler som brukes til å behandle kreft eller medisiner fra klassen histondeacetylasehemmere er bare noen av dem.

Forskere så også på naturlige polyfenoler (curcumin, resveratol), aminoglykosider og stoffer som hjalp i lignende tilfeller hos dyr - natriumbutyrat og natriumfenylbutyrat. Det har nettopp blitt funnet at noen pasienter får hjelp av valproinsyre kombinert med L-karnitin: Dessverre viste det seg at stoffet i de fleste tilfeller heller ikke har noen effekter.

Det var også noe håp for hormonet TRH, som skulle forhindre nevroner, og et stoff som har blitt brukt med suksess for å behandle amyotrof lateral sklerose - også disse viste seg å være sterile, og det samme gjorde induserte stamceller.

Nye perspektiver i behandlingen av SMA

Nesten 120 år etter at sykdommen ble beskrevet først, dukket det opp et lys i tunnelen: forskere begynte å lure på om det var mulig å modifisere samlingen av SMN2-genet slik at det kunne kode mer av SMN-proteinet. I løpet av forskningen ble det observert at slike egenskaper har en rekke stoffer, inkludert aminoglykosider og antibiotika fra tetracyklin-gruppen.

I 2008 viste det seg at SMN2-genet kan modifiseres ved hjelp av syntetiske oligonukleotider. Fem år senere startet kliniske studier av det første stoffet som inneholder syntetiske nukleotider, som vakte store forhåpninger hos eksperter.

Snart ble andre molekyler også undersøkt: branaplam (økende nivå av SMN-protein ved å modifisere samlingen av pre-mRNA av SMN2-genet, RG7800 (som modifiserte samlingen av SMN2-genet slik at betydelige mengder av det manglende SMN-proteinet ble dannet) og et stoff kalt risdiplam, som betydelig økte mengden av SMN-proteiner i alle vev.

Foreløpig er branaplam fremdeles i forskningsfasen, mens resultatene av forskningen på risdiplam er så lovende at produsenten av dette stoffet har søkt om godkjenning i USA for behandling av alle former for SMA. I den kliniske forsøksfasen er det imidlertid to molekyler som virker for å styrke musklene til pasienter med SMA: reldesemtiv og SRK-015.

Suksess med behandling av SMA

23. desember 2016 er en gjennombruddsdato i behandlingen av SMA: denne dagen mottok produsenten av stoffet basert på syntetiske nukleotider godkjenning fra American Food and Drug Administration (FDA) for å introdusere dette stoffet for å behandle alle former for denne sykdommen i USA og land som gjelder direkte til FDAs avgjørelse.

30. desember 2017 ble en lignende avgjørelse utstedt av EU-kommisjonen, der det ble godkjent stoffet for behandling av alle former for SMA i EU-land. Den første polske pasienten ble inkludert i legemiddelprogrammet 27. februar 2019. For tiden, som understreket av prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, leder for avdelingen for utviklingsneurologi ved det medisinske universitetet i Gdańsk, dekker behandlingen alle polske pasienter med SMA, uavhengig av alder og type sykdom.

Hva vet vi om dette stoffet? Det er et oligonukleotid, et syntetisk DNA-fragment. Molekylet til dette stoffet er så stort at det ikke krysser blod-hjerne-barrieren, så stoffet må administreres direkte til cerebrospinalvæsken rundt ryggmargen - bare denne applikasjonsmåten gjør det mulig å nå motorneuronene som er en del av ryggmargen ledning.

Etter administrering kommer den inn i cellekjernen til motorneuroner og modifiserer samlingen av SMN2-genet på en slik måte at det begynner å kode mer enn før SMN-proteinet, og "overtar" funksjonen til SMN1-genet. Terapi i kombinasjon med daglig rehabilitering hemmer sykdommens fremgang og forbedrer helsen hos mange pasienter. Men ikke alle: som Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, stoffet er ikke i stand til å gjenopprette effektiviteten til de menneskene hvis nervesystemet er skadet på grunn av utviklingen av SMA og som ikke er i stand til å bevege musklene på egenhånd.

Imidlertid tillater administrering av medikamentet når pasienten fremdeles er relativt i form, og derfor i begynnelsen av sykdommen, å modulere det skadede genet i en slik grad at det forhindrer ytterligere degenerative endringer.

Ved å gi stoffet til spedbarn før de første symptomene dukker opp, kan også utviklingen av den alvorligste sykdomsformen - SMA01, forhindres. Dette ble bekreftet av NURTURE-studien utført siden 2015, som inkluderte nyfødte med genetisk bevist ryggmuskelatrofi som ennå ikke hadde utviklet symptomer på sykdommen - hver av de 25 barna i tidlig behandling kan sitte uten støtte, og 22 av dem er i stand til å gå uavhengig .

De fleste av disse barna tilegnet seg disse ferdighetene samtidig med sunne barn. Derfor ber både leger og foreldre til barn med SMA nå at alle nyfødte skal gjennomgå screening for SMA, takket være at syke barn kan få stoffet i den første uken i livet.

Anbefalt artikkel:

Anbefalt artikkel:

Fra mai 2019 er et legemiddel for genterapi hos barn opp til 2 år også tilgjengelig i USA. Dette stoffet inneholder virus fra scAAV9-familien - etter administrering kommer de inn i cellene til motorneuroner, og overfører til kjernen en syntetisk DNA-sekvens som tilsvarer SMN1-genet. Kodingen av det manglende SMN-proteinet begynner nesten umiddelbart, og nivået øker betydelig de neste dagene - det er derfor dette stoffet er spesielt effektivt i behandlingen av spedbarn, ettersom de utvikler sykdommen raskest. Legemidlet kan bare gis en gang, etter at det påføres, utvikler kroppen permanent immunitet mot viruset. Det kan ikke tas av mennesker som er immun mot dette viruset (estimater viser at opptil 50% av voksne er immun). For tiden administreres legemidlet intravenøst, og produsenten jobber med et skjema administrert ved lumbalpunktering, og legemiddelgodkjenningsprosedyren er i gang i EU.