Kreftmutasjoner er en skadelig endring i DNA som forårsaker tap av kontroll over celledeling. Som et resultat av slik skade på det genetiske materialet, multipliserer cellene seg og skiller seg ikke ut. De mister også evnen til å dø som planlagt. På grunn av denne skaden vokser vev laget av mutante celler for mye - slik oppstår kreftsvulster.
Innholdsfortegnelse
- Hva er cellesyklusen?
- Hvordan påvirker mutasjoner løpet av cellesyklusen?
- Hva er anti-onkogener?
- Hva er proto-onkogener?
- Hvilke faktorer kan utløse onkogenese?
- Fører hver kreftmutasjon til kreft?
- Når fører neoplastiske mutasjoner til neoplastiske lesjoner?
- Arvelige svulstmutasjoner
En kreftmutasjon resulterer i tap av mekanismer som blokkerer overdreven multiplikasjon av celler. Prosessen med planlagt celledød, dvs. apoptose, er også skadet. Det bør huskes at ikke alle DNA-mutasjoner er en kreftmutasjon. For at skaden som fører til at svulsten skal oppstå, må endringen være i genene som styrer cellesyklusen.
Hva er cellesyklusen?
Cellesyklusen er en serie prosesser som fører til celledeling. I utgangspunktet kan den deles inn i mellomfase og inndeling. Interfasen tjener vekst, syntese av DNA og opphopning av stoffer av cellen. Riktig deling av en somatisk celle, dvs. en celle som bygger kroppen, fører til dannelsen av to genetisk identiske celler.
Syklusen styres av spesielle proteiner som tilhører gruppene sykliner og kinaser. Disse stoffene er ansvarlige for å kommunisere overgangen til neste fase av syklusen og oppdelingen. Denne meldingen kan komme fra kjernen eller fra utsiden, fra andre vev i kroppen.
I kroppen er de fleste cellene i G0-modus eller hvilefase. Inndelingssyklusen oppstår når de mottar riktig stimulerende signal.
Hvordan påvirker mutasjoner løpet av cellesyklusen?
Hvis gener som inneholder informasjonen som trengs for å syntetisere proteiner som styrer cellesyklusen blir skadet, kan cellen dele seg ukontrollert. Denne endringen kalles kreftmutasjon. Følgelig er cellen ufølsom overfor signaler som krever at den slutter å dele seg.
Gener som er ansvarlige for kontrollen av cellesyklusen, som gjennomgår mutasjoner, kan deles inn i proto-onkogener og anti-onkogener.
Hva er anti-onkogener?
Anti-onkogener er gener som er ansvarlige for å hemme celledeling. Et annet navn for dem er suppressorgener. Denne kategorien inkluderer blant annet:
- TP53-genet - "vernet av genomet", er involvert i initieringen av programmert død av skadede celler. En mutasjon av dette genet forekommer i 50% av neoplastiske lesjoner
- RB1 - retinal kreft er ofte forbundet med skade på dette genet
- BRCA1- mutasjoner i dette genet kan forårsake brystkreft
- BRCA2 - brystkreft og eggstokkreft kan være assosiert med en mutasjon av dette genet
- APC-genmutasjon kan forårsake tykktarmskreft
Proteinene kodet av disse genene beskytter mot utvikling av kreft. Anti-onkogener er også involvert i DNA-reparasjon og kontroll av utviklingen av nervesystemet. De styrer cellens progresjon til de neste stadiene av syklusen.
Hvis DNA blir skadet, blokkerer proteinene kodet av anti-onkogenene overgangen til neste fase av delingsprosessen. Dette gjør dem til beskyttelsesgenene som beskytter DNA-stabiliteten til kroppens celler.
Hvis det er en mutasjon, det vil si en endring i informasjonen i anti-onkogener, er ikke celledeling inhibert. Som et resultat gjennomgår celler med skadet DNA ytterligere deling. Dette betyr ukontrollert multiplikasjon til tross for dens mangelfullhet. Dette er en vei til dannelsen av neoplastiske endringer.
Hva er proto-onkogener?
Et proto-onkogen er et gen som finnes i en sunn celle som, gjennom en mutasjon, kan transformere seg til et kreftgen. Vi kaller dette skadede genet en onkogen. Denne gruppen inkluderer gener:
- SIS
- HST
- RET
- erb A
- N-myc
- Gryn
- Abel
- H-RAS
Protoncogenes utfører mange funksjoner i en sunn celle. Denne gruppen inkluderer gener som trengs for syntese av vekstfaktor, reseptor og regulatoriske proteiner. Deres rolle er å initiere og kontrollere celledeling. De er også involvert i prosessen med apoptose.
Omdannelsen av et proto-onkogen til et onkogen er ofte assosiert med en kromosomal mutasjon. Dette betyr for eksempel å overføre et fragment av ett kromosom til et annet eller å duplisere et fragment av innholdet på det. Et eksempel er Philadelphia-kromosomet, som finnes hos 90% av pasientene med kronisk myeloid leukemi.
Prosessen med å transformere et proto-onkogen til et onkogen kalles onkogenese. Antitycogenes er gener som hemmer denne prosessen.
Hvilke faktorer kan utløse onkogenese?
Onkogenese kan være forårsaket av en kromosomal eller punktmutasjon, dvs. en som påvirker et enkelt gen. En slik endring kan også skyldes inkorporering av DNA av et onkogent virus i cellen.
Faktorer som forårsaker onkogenese kan deles i kjemisk, fysisk og biologisk.
- Kjemiske faktorer som forårsaker onkogenese
Kjemiske midler er forskjellige typer stoffer med mutagene egenskaper. Disse stoffene er kjent som kreftfremkallende. De er delt inn i to grupper: initiativtakere og promotorer av karsinogenese. Arrangører inkluderer endogene stoffer som stimulerer utviklingen av neoplastiske forandringer, som østrogener eller cytokiner.
Initiativtakere er stoffer som forårsaker mutasjoner i DNA som fører til kreftlesjon. Eksempler på stoffer er:
- arsenikk
- asbest
- benzen
- nikkel
- alkohol
- alkylerende medisiner
- aflatoksin - et giftig stoff produsert av mugg
- produkter som skyldes forbrenning av tobakk
- dioksiner
- radikale
- Fysiske kreftfremkallende stoffer
Denne kategorien av faktorer inkluderer ioniserende stråling og UV-stråling.
- Biologiske kreftfremkallende stoffer
Onkogene virus klassifiseres som biologiske kreftfremkallende stoffer. Alle virus reproduserer seg ved å sette DNA inn i det genetiske materialet til verten. Noen av dem introduserer med seg gener som forårsaker ukontrollert vekst og multiplikasjon av den infiserte cellen. På denne måten fører de til dannelsen av en neoplastisk lesjon. Det anslås at 15% av menneskelige maligniteter er forårsaket av tumormutasjoner forårsaket av virkningen av onkovirus.
Et eksempel på et onkogent virus er HPV, som øker risikoen for å utvikle livmorhalskreft. En vaksine mot HPV er nå tilgjengelig for å beskytte mot denne kreftfremkallende faktoren.
Andre onkovirus:
- HHV -8 - herpesvirus 8 (Kaposis sarkomvirus)
- HBV - hepatitt B-virus
- HCV - hepatitt C-virus
- EBV - Epstein-Barr-virus
Fører hver kreftmutasjon til kreft?
Endringer i DNA forekommer ganske ofte. De oppstår spontant eller som et resultat av virkningen av kreftfremkallende faktorer. Det meste av skaden fjernes ved hjelp av intracellulære reparasjonsmekanismer.
Hvis endringene er for alvorlige, er cellen rettet mot apoptose, dvs. programmert selvmordsdød. Formålet med denne prosessen er å fjerne defekte celler. Hvis denne mekanismen ikke fungerer, vil den neoplastiske prosessen utvikle seg.
Når fører neoplastiske mutasjoner til neoplastiske lesjoner?
Når en mutasjon påvirker gener som koder for proteiner som er ansvarlige for DNA-reparasjon og genomstabilitet, oppstår mange nye skader i genetisk materiale. I en slik situasjon oppstår mange forskjellige tumormutasjoner.
I en slik endret celle svekkes mekanismene som styrer delingssyklusen samt mekanismen for programmert død. Ustabiliteten til genomet øker med suksessive mutasjoner, noe som betyr at nye lesjoner vises i en raskere hastighet.
Situasjonen fører til tap av homeostase samt anskaffelse av funksjonene til den neoplastiske fenotypen. Dette betyr at skadede celler ser annerledes ut enn sunne celler og slutter å utføre fysiologiske funksjoner i kroppen.
Svulster er multigen-sykdommer. Dette betyr at en enkelt mutasjon ikke direkte forårsaker en neoplastisk endring. Patologiske prosesser i celler og vev finner sted når påfølgende mutasjoner oppstår som et resultat av en initierende mutasjon, som sammen fører til tap av kontroll over multiplikasjon og programmert død.
Arvelige svulstmutasjoner
Det anslås at 5-10% av alle krefttilfeller er assosiert med en arvelig genetisk disposisjon. Dette skyldes at mutasjoner kan overføres på tvers av generasjoner. Å ha et defekt gen øker bare sannsynligheten for å utvikle sykdommen, fordi kreft er multigen-sykdommer.
Et eksempel er det skadede BRCA1-genet, som øker risikoen for å utvikle brystkreft.
Et annet eksempel er unormal RB assosiert med retinoblastom. Dette betyr imidlertid ikke at vi har å gjøre med en arvelig kreftform.
Kreft forårsaker mange overlappende mutasjoner, ikke ett skadet gen.
Litteratur
- Radzisław Kordek (red.): Onkologi. En lærebok for studenter og leger. Gdansk: VIA MEDICA, 2007.
- Scheffner et al. (1990). E6-onkoproteinet kodet av humant papillomavirus type 16 og 18 fremmer nedbrytning s. 53. Cell 63: 1129-1136., Online tilgang
- Przemysław Kopczyński, Maciej R. Krawczyński, "Rollen til onkogener og tumorundertrykkelsesgener i onkogenese" Nowiny Lekarskie 2012, 81, 6, 679–681, online tilgang
- "Molecular biology of cancer" Janusz A. Siedlecki, Fundamentals of Clinical Oncology
Flere artikler av denne forfatteren
