Philadelphia-kromosomet oppstår som et resultat av en spontan mutasjon som skjer tilfeldig. Oppdagelsen av Philadelphia-kromosomet var det første beviset i medisinens historie om at genetikk var knyttet til utvikling av kreft. Hva er Philadelphia-kromosomet? Hvilke sykdommer kan det følge? Hva er effekten av Philadelphia-kromosomet?
Innholdsfortegnelse
- Hvordan er det menneskelige genetiske materialet organisert? Hva er kromosomer?
- Hva er Philadelphia-kromosomet?
- Hvorfor dannes Philadelphia-kromosomet?
- Philadelphia kromosom og neoplastiske prosesser
- Rollen til Philadelphia-kromosomet i diagnosen og behandlingen av leukemier
Philadelphia-kromosomet er en lidelse i organisasjonen av det menneskelige genetiske materialet, assosiert med en predisponering for utvikling av blodkreft - leukemi. I 1959 studerte to amerikanske forskere som jobbet i Philadelphia blodcellene til pasienter som led av kronisk myeloid leukemi (CML). Mens de gjennomførte eksperimentene, la de merke til tilstedeværelsen av unormalt konstruerte, forkortede kromosomer. Denne ulikheten, typisk for noen hematologiske kreftformer, ble senere kalt Philadelphia-kromosomet.
Hvordan er det menneskelige genetiske materialet organisert? Hva er kromosomer?
Før vi behandler den detaljerte beskrivelsen av Philadelphia-kromosomet, er det verdt å introdusere en korrekt organisering av det menneskelige genetiske materialet.
Hver celle i kroppen vår har en genetisk kode - en dobbel DNA-streng, som inneholder all informasjon som er nødvendig for riktig utvikling og aktivitet av denne cellen. Det er ikke vanskelig å gjette at mengden av denne informasjonen er enorm, noe som gjør DNA-strengen ufattelig lang. DNA i denne formen ville ikke ha en sjanse til å passe inn i cellekjernen - så det må være spesielt komprimert og pakket. Disse tett vridde "DNA-bunter" kalles kromosomer.
Riktig inneholder hver celle et sett med 23 par kromosomer for totalt 46 kromosomer. I hvert par arves det ene kromosomet fra moren og det andre fra faren. Det siste paret av kromosomer kalles sexkromosomer - dette er XX-kromosomene for kvinnen og XY-kromosomene for mannen.
Hvert kromosom har mange gener som, avhengig av organismenes behov, kan aktiveres eller deaktiveres i et gitt øyeblikk. Hvilke gener som er i aktivert tilstand, oversettes til den faktiske aktiviteten til cellen - enten den multipliserer for øyeblikket, produserer den proteiner eller hviler den.
Menneskelig DNA, pakket i kromosomer, forblir i konstant bruk - det kontrollerer konstant aktiviteten til cellen. DNA kan endres og ødelegges under de daglige prosessene i cellekjernen. Slike endringer i genetisk materiale kalles mutasjoner.
Mutasjoner kan ha forskjellige størrelser og konsekvenser. Visse minimalt fordelte mutasjoner har ofte ingen innvirkning på cellelevetiden. Store mutasjoner som endrer strukturen til hele kromosomer kalles strukturelle kromosomavvik.
Cellen har en hel rekke forsvarssystemer for stadig å fjerne nye mutasjoner. Dessverre kan DNA-reparasjonssystemer på grunn av noen faktorer (for eksempel aldring av kroppen eller miljøfaktorer som ioniserende stråling) bli ineffektive. I en slik situasjon blir mutasjonen permanent og kan føre til utvikling av en genetisk sykdom.
Hva er Philadelphia-kromosomet?
Philadelphia-kromosomet er et eksempel på en kromosomstrukturforstyrrelse. Gjensidig translokasjon er ansvarlig for dannelsen, dvs. en type mutasjon der to kromosomer bryter og utveksler fragmenter av armene sine med hverandre.
Philadelphia-kromosomet dannes når utvekslingen skjer mellom kromosom 9 og 22. Den gjensidige translokasjonen fører til en forlengelse av kromosom 9 og en forkortelse av kromosom 22.
Som et resultat av cytogenetisk undersøkelse er tilstedeværelsen av Philadelphia-kromosomet i celler skjematisk merket t (9; 22) (q34; q11) - denne forkortelsen angir utveksling av spesifikke fragmenter av lange armer (q) mellom kromosomer 9 og 22.
Hvorfor dannes Philadelphia-kromosomet?
Selv om Philadelphia-kromosomet er en genetisk lidelse, er det ikke et arvelig trekk. Philadelphia-kromosomet oppstår som et resultat av en spontan mutasjon som skjer tilfeldig - det er ukjent hvorfor det forekommer hos noen mennesker og ikke hos andre.
Den eneste miljøfaktoren som har vist seg å være assosiert med en økt risiko for Philadelphia-kromosomdannelse (så vel som andre genomiske endringer) er eksponering for ioniserende stråling.
Philadelphia kromosom og neoplastiske prosesser
Nå som vi vet hvordan Philadelphia-kromosomet dannes, er det verdt å spørre: hva er effekten av dets tilstedeværelse i cellen? Dessverre har erstatning av kromosomfragmenter, i tillegg til å endre utseendet, mye mer alvorlige konsekvenser.
Det skal bemerkes her at spesifikke fragmenter av genetisk materiale overføres mellom kromosomer. I tilfelle av Philadelphia-kromosomet overføres BCR-genet fra kromosom 22 til regionen av ABL-genet, lokalisert på kromosom 9. På denne måten opprettes et såkalt fusjonsgen, dvs. opprettes ved sammenføyning av to gener.
ABL-genet tilhører en unik gruppe gener kalt proto-onkogener. Under normale forhold forblir funksjonen under konstant tilsyn - genet blir "overvåket" konstant slik at det ikke blir overaktivert. Kombinering av BCR-ABL-gener fører til tap av denne kontrollen. ABL blir da et onkogen - det vil si et gen som fører til kreft.
Det nylig dannede BCR-ABL-genet fører til kontinuerlig produksjon av et protein som har en enorm innvirkning på aktiviteten til cellen. Dette proteinet fører til kontinuerlig, rask multiplikasjon av celler som er ute av kontroll. I tillegg slutter disse cellene å dø naturlig og blir "udødelige".
Vi forbinder denne beskrivelsen av oppførselen til celler med kreft. Og med rette, fordi Philadelphia-kromosomet er en av de genetisk bestemte mekanismene for leukemiutvikling.
Dannelsen av leukemi er assosiert med ukontrollert multiplikasjon av hvite blodlegemer. Philadelphia-kromosomet, som er tilstede i forløpercellene i benmargen, produserer enorme mengder leukocytter, som deretter passerer inn i blodet og kan infiltrere et bredt utvalg av organer.
Den vanligste typen leukemi assosiert med Philadelphia-kromosomet er kronisk myeloid leukemi (CML) - Philadelphia-kromosomet påvises hos over 90% av pasientene med sykdommen.
Bare tilstedeværelsen av Philadelphia-kromosomet er ikke det eneste grunnlaget for å kvalifisere leukemi som CML, da det også kan forekomme i andre typer leukemi. Disse inkluderer blant annet:
- akutt lymfoblastisk leukemi (ALL)
- (mindre vanlig) akutt myeloid leukemi (AML)
- blandet leukemi
Rollen til Philadelphia-kromosomet i diagnosen og behandlingen av leukemier
Oppdagelsen av Philadelphia-kromosomet åpnet for en rekke muligheter i diagnosen og behandlingen av leukemier. Diagnosen og klassifiseringen av typen leukemi er for tiden basert på flere typer forskning:
- perifert blodtall med smøre
- og studiet av beinmargsceller
Takket være fremgangen innen cytogenetisk diagnostikk (evnen til å se celler under et mikroskop med veldig høy forstørrelse) og molekylær diagnostikk (direkte DNA-analyse), i tilfelle mistenkt leukemi, blir både Philadelphia-kromosomet og BCR-ABL-fusjonsgenprøver utført. Bekreftelse av deres tilstedeværelse er grunnlaget for diagnosen kronisk myeloid leukemi (CML).
Philadelphia-kromosomet, som nevnt tidligere, finnes også i andre typer leukemi. Det er da en nyttig faktor i å klassifisere og påvirke valget av terapi - den spesifikke typen leukemi er definert som:
- Ph (Philadelphia) -positiv
- eller Ph-negativ
Hvis Philadelphia-kromosomet er til stede, er pasienten vanligvis kvalifisert for målrettet behandling med imatinib og derivater (se nedenfor).
I tillegg til et gjennombrudd i oppdagelsen av forholdet mellom kromosommutasjoner og utviklingen av hematologisk kreft, resulterte forskning i Philadelphia-kromosomet og BCR-ABL-genet i utviklingen av moderne, målrettede metoder for antikreftbehandling.
Takket være oppdagelsen av et protein - produktet av BCR-ABL-genet, som forårsaker kontinuerlig, ukontrollert multiplikasjon av celler, har nye grupper medikamenter blitt utviklet. Dette proteinet kalles tyrosinkinase, og medisiner som hemmer dets aktivitet kalles tyrosinkinasehemmere.
Imatinib var den første tyrosinkinase-blokkeringen som ble introdusert til det farmasøytiske markedet. Bruken av dette legemidlet ved behandling av kronisk myeloid leukemi var et vendepunkt - stoffet er svært effektivt og forbedrer pasientenes prognose betydelig. Foreløpig er det flere preparater tilgjengelig på markedet med en virkningsmekanisme som er analog med Imatinib. De brukes bl.a. hos de pasientene Imatinib ikke ga forventet respons.
Philadelphia-kromosomcytogenetikk er også nyttig for å overvåke sykdomsforløpet og vurdere responsen på behandlingen. Nedgangen i antall celler med Philadelphia-kromosomet i beinmargen indikerer en positiv respons på behandlingen.
Bibliografi:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Philadelphia-kromosomet i leukemogenese" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, online tilgang
- "Arven fra Philadelphia-kromosomet" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1. august; 117 (8), online tilgang
Les flere artikler av denne forfatteren
