Fredag 6. september 2013.- Antoni Ribas husker fremdeles det forbløffende ansiktet til kameratene sine da han, etter endt opphold for 17 år siden, fortalte at han skulle til USA for å spesialisere seg i tumorimmunologi. På det tidspunktet ble det medisinske miljøet vurdert av å stimulere kroppens forsvar for å bekjempe kreft som en vei som bare førte til en død vei.
Det samme overraskelsesansiktet er det som sannsynligvis noen av de kollegene har lagt på seg å se de håpefulle resultatene av en ny generasjon medikamenter som hjelper kroppen selv å bekjempe tumorcellene.
Disse medisinene, som fortsatt er i utvikling, er rettet mot å forhindre kreftceller i å gjemme seg og rømme fra cellene i immunforsvaret, lymfocytter. Med alle forbehold som må tas i kampen mot denne komplekse sykdommen (eller sykdommer, det er rundt 200 forskjellige og hver pasient responderer forskjellig på hver enkelt), og det er de som snakker om en ny fase mot kreft.
"De nye fremskrittene som presenteres på en måte utgjør en revolusjon i strategien for behandling mot sykdommen, og vil i noen tilfeller markere en før og etter, " sier César Rodríguez, vitenskapelig sekretær i det spanske samfunnet for medisinsk onkologi (SEOM), som deltok på presentasjonen av resultatene av noen av disse terapiene på Congress of the American Society of Medical Oncology (ASCO) som ble holdt i Chicago for noen måneder siden.
Antoni Ribas, som siden Jonsson Comprehensive Cancer Center ved University of California Los Angeles (UCLA) har blitt en av de mest respekterte tumorimmunologispesialistene i verden, er ansvarlig for en av studiene som har vakt mest oppmerksomhet. Den katalanske legen og forskeren tilbød de første resultatene (fase I) oppnådd fra administrasjonen av lambrolizumab - et medikament i utvikling - hos 135 pasienter med avansert melanom.
Hos 40% av pasientene ble tumorstørrelsen redusert med mer enn halvparten. Blant de som fikk den høyeste dosen, viste 52% av pasientene bedring. Totalt sett var det effektivt i 70% av tilfellene. Det er "den høyeste frekvensen av varig respons på melanom av et hvilket som helst medikament som hittil er testet for melanom, og uten alvorlige bivirkninger i de fleste tilfeller, " ifølge prøveforfatterne.
Utover resultatene som er oppnådd, er det virkelig interessante med stoffet endringen i konseptet for dets virkningsmekanisme. Medisinen, utviklet av Merck, ødelegger ikke kreftceller. Den forstyrrer heller ikke molekylære mekanismer i svulsten, slik at den ikke spres. I stedet klarer han å deaktivere skjoldet som brukes av tumorceller for å kamuflere, villede og unnvike angrepet av T-lymfocytter, immunsystemets celler som er ansvarlige for å bekjempe dem.
Lymfocytter gjenkjenner tumorceller gjennom et molekyl, kalt programmert død 1 (PD-1), som de har i membranen. Når dette proteinet kommer i kontakt med overflaten av neoplastiske celler, gjenkjenner det dem og immunsystemet angriper dem. PD-1 ville fungere som en lymfocytt-ondartet celledetektor. Imidlertid, blant motstandsmekanismene som svulster har utviklet mot kroppens forsvarsstrategier, er et protein som er på overflaten til noen tumorceller og som blokkerer kreftcelledetektorer, PD-1. Dette molekylet, kalt PD-L1, binder seg til PD-1-proteiner og inaktiverer dem. På denne måten identifiserer lymfocytten svulstcellen som ikke farlig og angriper den ikke, så svulsten fortsetter å spre seg uten å slippe løs en immunsystemrespons.
I bunnen av denne mekanismen er bremsene som menneskekroppen har utviklet for å forhindre autoimmune prosesser. Disse fenomenene utløses når det er et misforhold i immunforsvaret der forsvaret bekjemper de sunne celler som de skal beskytte. Kommunikasjonen som er etablert mellom PD-1 og PD-L1 er en del av strategiene som er utformet slik at immunforsvaret gjenkjenner cellene i kroppen selv og ikke anser dem som farlige. Det vil si å angripe invaderende midler eller ondartede celler som replikerer ukontrollert, men ikke til sine egne sunne celler. Problemet oppstår når svulster forkledd seg som sunne celler som genererer PD-L1 eller overuttrykker det, noe som gjør at de kan unngå deres utslettelse.
Legemidlet som Ribas har utviklet blokkerer PD-1-reseptoren til lymfocytter, slik at tumorceller ikke lenger kan skjule seg som sunne. Studien viser hvordan takket være dette stoffet bekjemper lymfocytter ikke bare primær neoplasma, men også metastase.
Laboratorier har innsett viktigheten av denne terapeutiske strategien og dedikerer innsatsen (og ressursene deres) til å utforske disse lovende traséene som allerede har gitt sine første resultater. Dette er tilfelle ipilimumab (Yervoy i det kommersielle navnet, fra Bristol-Myers Squibb), som ankom det spanske markedet i desember i fjor for å behandle metastatisk melanom der tidligere behandlinger hadde mislyktes.
Denne medisinen blokkerer et annet T-cellemembranprotein (CTLA4) som også hemmer aktivering av forsvar. Som lambrolizumab, binder stoffet seg til immunsystemets cellemottaker og lar dem angripe de neoplastiske cellene.
Kanskje er fremtiden for kreftimmunoterapi ikke å blokkere en, men flere av bryterne som slår av lymfocyttaktivitet. Til denne adressen peker et annet av verkene som ble presentert på ASCO. Forskere ved Ludwig Center for Cancer Immunotherapy ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i New York har kombinert to medisiner som virker på hemmere av immunkontroll. En av dem er ipilimumab. Det andre er et utviklende medikament kalt nivolumab (en annen PD-1-hemmer). Til tross for at forsøket var begrenset til en liten gruppe pasienter (86) med metastatisk melanom, skjedde det i noen doser en tumorreduksjon på 80% hos halvparten av pasientene etter 12 uker.
Dette er noen av de sterkeste jobbene. Men det er mange flere medisiner som undersøker måtene som eliminerer barrierer som bremser virkningen av lymfocytter mot kreft. Noen er varianter av det samme emnet, for eksempel hemming av tumorcelleligander, PD-L1-molekylet. I dette tilfellet er reseptoren ikke blokkert i lymfocyttene som forhindrer dem i å virke, men lokking brukt av kreft for å forvirre dem.
Vall d'Hebron sykehus i Barcelona deltar i en utprøving av et monoklonalt antistoff (Medi4736) som blokkerer PD-L1 utviklet av MedImmune-laboratoriet. Javier Cortés, leder av brystkreftenheten og senteret for melanom i senteret, forklarer at de analyserer effektene hos pasienter med brystkreft. "Vi har foreløpige, men veldig interessante data, " sier han.
I alle fall er det fremdeles uavklarte problemer relatert til immunterapi brukt mot kreft. For eksempel den forskjellige responsen mellom pasienter. Mens det i noen er begrenset, er det spektakulært i andre. Ribas siterer saken til en melanompasient som deltok i de første forsøkene på stoffet ipilimumab, for 12 år siden, og så hvordan svulsten hennes forsvant. I 10% av tilfellene - som denne - er svaret varig. Immunsystemet lærer å gjenkjenne tumorceller og holde dem i sjakk, noe som er en fordel i forhold til andre behandlinger. "Kanskje i tilfeller der det er en total respons, skyldes det at immunsystemet til disse pasientene ikke er like bremset som i resten, " sier Ribas.
Et annet aspekt i påvente av oppløsningen er å vite hvorfor de beste resultatene er oppnådd hos pasienter med melanom og på avstand lunge- og nyrekreft. "I de to første er de vanligvis svulster indusert av kreftfremkallende stoffer, for eksempel sol eller tobakk, som forårsaker DNA-mutasjoner. Det er sannsynlig at de på grunn av disse mutasjonene genererer proteiner som kan anerkjennes av immunsystemet som fremmede og er lettere å gjenkjenne, "legger UCLA-legen og forskeren til.
Utover disse problemene, gir de gode resultatene som immunterapi mot kreft, mindre og mindre rom for skeptikere. "Dataene som kommer ut er spektakulære, " sier Javier Cortés, "spesielt når det gjelder melanom, hvis behandling gjennomgår en revolusjon." "Vi begynner å kjenne immunresponsen mye bedre, slik at vi kan forbedre og optimalisere den."
Javier Guillem påvirker det. Denne spesialisten er sjef for medisinsk onkologi ved Valencian Institute of Oncology (IVO), en stiftelse som spesialiserer seg i behandling av neoplasmer som fungerer som et referansesenter i Valencian Community. Guillem er definert som en konvertitt. "Jeg var en skeptiker til immunterapi, men nå tror jeg på det, " sier han med et halvt smil.
Denne onkologen husker at de i flere tiår har brukt medisiner (interleukiner, cytokiner som interferon) som øker immunforsvaret mot kreft. Det var imidlertid ikke godt kjent hvordan de handlet. Forskjellen med det nåværende øyeblikket er at "kreft slipper unna kroppens forsvarsmekanismer og nå vet vi hvorfor." "Nå kan jeg si at jeg tror på immunterapi, " sier han, "det er ikke en teori, men at det begynner å gi gode resultater og til og med i noen tilfeller bedre enn med noen annen terapi."
I tillegg til cellegift og personaliserte behandlinger basert på de genetiske egenskapene til hver enkelt person, tyder alt på at onkologi snart vil ha nye verktøy basert på immunterapi, resultatet av medikamenter som allerede er under utvikling, samt resten av linjene av forskning i prosess. "I løpet av de siste 10 årene har mer vitenskapelig informasjon relatert til kreft blitt generert enn i de foregående 2000 årene, " sier Guillem.
Kilde:
Tags:
Ordliste Psykologi Annerledes
Det samme overraskelsesansiktet er det som sannsynligvis noen av de kollegene har lagt på seg å se de håpefulle resultatene av en ny generasjon medikamenter som hjelper kroppen selv å bekjempe tumorcellene.
Disse medisinene, som fortsatt er i utvikling, er rettet mot å forhindre kreftceller i å gjemme seg og rømme fra cellene i immunforsvaret, lymfocytter. Med alle forbehold som må tas i kampen mot denne komplekse sykdommen (eller sykdommer, det er rundt 200 forskjellige og hver pasient responderer forskjellig på hver enkelt), og det er de som snakker om en ny fase mot kreft.
"De nye fremskrittene som presenteres på en måte utgjør en revolusjon i strategien for behandling mot sykdommen, og vil i noen tilfeller markere en før og etter, " sier César Rodríguez, vitenskapelig sekretær i det spanske samfunnet for medisinsk onkologi (SEOM), som deltok på presentasjonen av resultatene av noen av disse terapiene på Congress of the American Society of Medical Oncology (ASCO) som ble holdt i Chicago for noen måneder siden.
Antoni Ribas, som siden Jonsson Comprehensive Cancer Center ved University of California Los Angeles (UCLA) har blitt en av de mest respekterte tumorimmunologispesialistene i verden, er ansvarlig for en av studiene som har vakt mest oppmerksomhet. Den katalanske legen og forskeren tilbød de første resultatene (fase I) oppnådd fra administrasjonen av lambrolizumab - et medikament i utvikling - hos 135 pasienter med avansert melanom.
Hos 40% av pasientene ble tumorstørrelsen redusert med mer enn halvparten. Blant de som fikk den høyeste dosen, viste 52% av pasientene bedring. Totalt sett var det effektivt i 70% av tilfellene. Det er "den høyeste frekvensen av varig respons på melanom av et hvilket som helst medikament som hittil er testet for melanom, og uten alvorlige bivirkninger i de fleste tilfeller, " ifølge prøveforfatterne.
Utover resultatene som er oppnådd, er det virkelig interessante med stoffet endringen i konseptet for dets virkningsmekanisme. Medisinen, utviklet av Merck, ødelegger ikke kreftceller. Den forstyrrer heller ikke molekylære mekanismer i svulsten, slik at den ikke spres. I stedet klarer han å deaktivere skjoldet som brukes av tumorceller for å kamuflere, villede og unnvike angrepet av T-lymfocytter, immunsystemets celler som er ansvarlige for å bekjempe dem.
Lymfocytter gjenkjenner tumorceller gjennom et molekyl, kalt programmert død 1 (PD-1), som de har i membranen. Når dette proteinet kommer i kontakt med overflaten av neoplastiske celler, gjenkjenner det dem og immunsystemet angriper dem. PD-1 ville fungere som en lymfocytt-ondartet celledetektor. Imidlertid, blant motstandsmekanismene som svulster har utviklet mot kroppens forsvarsstrategier, er et protein som er på overflaten til noen tumorceller og som blokkerer kreftcelledetektorer, PD-1. Dette molekylet, kalt PD-L1, binder seg til PD-1-proteiner og inaktiverer dem. På denne måten identifiserer lymfocytten svulstcellen som ikke farlig og angriper den ikke, så svulsten fortsetter å spre seg uten å slippe løs en immunsystemrespons.
I bunnen av denne mekanismen er bremsene som menneskekroppen har utviklet for å forhindre autoimmune prosesser. Disse fenomenene utløses når det er et misforhold i immunforsvaret der forsvaret bekjemper de sunne celler som de skal beskytte. Kommunikasjonen som er etablert mellom PD-1 og PD-L1 er en del av strategiene som er utformet slik at immunforsvaret gjenkjenner cellene i kroppen selv og ikke anser dem som farlige. Det vil si å angripe invaderende midler eller ondartede celler som replikerer ukontrollert, men ikke til sine egne sunne celler. Problemet oppstår når svulster forkledd seg som sunne celler som genererer PD-L1 eller overuttrykker det, noe som gjør at de kan unngå deres utslettelse.
Legemidlet som Ribas har utviklet blokkerer PD-1-reseptoren til lymfocytter, slik at tumorceller ikke lenger kan skjule seg som sunne. Studien viser hvordan takket være dette stoffet bekjemper lymfocytter ikke bare primær neoplasma, men også metastase.
Laboratorier har innsett viktigheten av denne terapeutiske strategien og dedikerer innsatsen (og ressursene deres) til å utforske disse lovende traséene som allerede har gitt sine første resultater. Dette er tilfelle ipilimumab (Yervoy i det kommersielle navnet, fra Bristol-Myers Squibb), som ankom det spanske markedet i desember i fjor for å behandle metastatisk melanom der tidligere behandlinger hadde mislyktes.
Denne medisinen blokkerer et annet T-cellemembranprotein (CTLA4) som også hemmer aktivering av forsvar. Som lambrolizumab, binder stoffet seg til immunsystemets cellemottaker og lar dem angripe de neoplastiske cellene.
Kanskje er fremtiden for kreftimmunoterapi ikke å blokkere en, men flere av bryterne som slår av lymfocyttaktivitet. Til denne adressen peker et annet av verkene som ble presentert på ASCO. Forskere ved Ludwig Center for Cancer Immunotherapy ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i New York har kombinert to medisiner som virker på hemmere av immunkontroll. En av dem er ipilimumab. Det andre er et utviklende medikament kalt nivolumab (en annen PD-1-hemmer). Til tross for at forsøket var begrenset til en liten gruppe pasienter (86) med metastatisk melanom, skjedde det i noen doser en tumorreduksjon på 80% hos halvparten av pasientene etter 12 uker.
Dette er noen av de sterkeste jobbene. Men det er mange flere medisiner som undersøker måtene som eliminerer barrierer som bremser virkningen av lymfocytter mot kreft. Noen er varianter av det samme emnet, for eksempel hemming av tumorcelleligander, PD-L1-molekylet. I dette tilfellet er reseptoren ikke blokkert i lymfocyttene som forhindrer dem i å virke, men lokking brukt av kreft for å forvirre dem.
Vall d'Hebron sykehus i Barcelona deltar i en utprøving av et monoklonalt antistoff (Medi4736) som blokkerer PD-L1 utviklet av MedImmune-laboratoriet. Javier Cortés, leder av brystkreftenheten og senteret for melanom i senteret, forklarer at de analyserer effektene hos pasienter med brystkreft. "Vi har foreløpige, men veldig interessante data, " sier han.
I alle fall er det fremdeles uavklarte problemer relatert til immunterapi brukt mot kreft. For eksempel den forskjellige responsen mellom pasienter. Mens det i noen er begrenset, er det spektakulært i andre. Ribas siterer saken til en melanompasient som deltok i de første forsøkene på stoffet ipilimumab, for 12 år siden, og så hvordan svulsten hennes forsvant. I 10% av tilfellene - som denne - er svaret varig. Immunsystemet lærer å gjenkjenne tumorceller og holde dem i sjakk, noe som er en fordel i forhold til andre behandlinger. "Kanskje i tilfeller der det er en total respons, skyldes det at immunsystemet til disse pasientene ikke er like bremset som i resten, " sier Ribas.
Et annet aspekt i påvente av oppløsningen er å vite hvorfor de beste resultatene er oppnådd hos pasienter med melanom og på avstand lunge- og nyrekreft. "I de to første er de vanligvis svulster indusert av kreftfremkallende stoffer, for eksempel sol eller tobakk, som forårsaker DNA-mutasjoner. Det er sannsynlig at de på grunn av disse mutasjonene genererer proteiner som kan anerkjennes av immunsystemet som fremmede og er lettere å gjenkjenne, "legger UCLA-legen og forskeren til.
Utover disse problemene, gir de gode resultatene som immunterapi mot kreft, mindre og mindre rom for skeptikere. "Dataene som kommer ut er spektakulære, " sier Javier Cortés, "spesielt når det gjelder melanom, hvis behandling gjennomgår en revolusjon." "Vi begynner å kjenne immunresponsen mye bedre, slik at vi kan forbedre og optimalisere den."
Javier Guillem påvirker det. Denne spesialisten er sjef for medisinsk onkologi ved Valencian Institute of Oncology (IVO), en stiftelse som spesialiserer seg i behandling av neoplasmer som fungerer som et referansesenter i Valencian Community. Guillem er definert som en konvertitt. "Jeg var en skeptiker til immunterapi, men nå tror jeg på det, " sier han med et halvt smil.
Denne onkologen husker at de i flere tiår har brukt medisiner (interleukiner, cytokiner som interferon) som øker immunforsvaret mot kreft. Det var imidlertid ikke godt kjent hvordan de handlet. Forskjellen med det nåværende øyeblikket er at "kreft slipper unna kroppens forsvarsmekanismer og nå vet vi hvorfor." "Nå kan jeg si at jeg tror på immunterapi, " sier han, "det er ikke en teori, men at det begynner å gi gode resultater og til og med i noen tilfeller bedre enn med noen annen terapi."
I tillegg til cellegift og personaliserte behandlinger basert på de genetiske egenskapene til hver enkelt person, tyder alt på at onkologi snart vil ha nye verktøy basert på immunterapi, resultatet av medikamenter som allerede er under utvikling, samt resten av linjene av forskning i prosess. "I løpet av de siste 10 årene har mer vitenskapelig informasjon relatert til kreft blitt generert enn i de foregående 2000 årene, " sier Guillem.
Kilde:
