Interleukin-6 er et av de viktigste signalmolekylene produsert av celler i immunsystemet. Selv om interleukin-6 har en multidireksjonseffekt, er hovedoppgaven å koordinere den inflammatoriske prosessen i kroppen, hvor konsentrasjonen øker opptil 100 ganger.
Innholdsfortegnelse:
- Interleukin-6 - rolle i kroppen
- Interleukin-6 - aktiveringsmekanisme
- Interleukin-6 - jernmetabolisme
- Interleukin-6 - autoimmune sykdommer
- Interleukin-6 - fedme og andre metabolske sykdommer
- Interleukin-6 - psykiske lidelser
- Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
- Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
- Interleukin-6 - målrettede terapier
Interleukin-6 (forkortet IL-6) er et signalmolekyl som tilhører gruppen av cytokiner. IL-6 produseres og utskilles hovedsakelig av celler i immunsystemet som:
- monocytter
- makrofager
- lymfocytter
I tillegg er ikke-immunceller som:
- fibroblaster
- keratinocytter
- kondrocytter
- osteoblaster
- endotel
Noen kreftceller kan også produsere IL-6.
Interleukin-6 - rolle i kroppen
IL-6 ble først identifisert som en B-celledifferensieringsfaktor. Senere studier har vist at IL-6 har flere multi-retningsbestemte og systemiske effekter som:
- initiering og utvikling av en inflammatorisk respons
- indusere proteinsyntese, den såkalte akutt fase
- stimulering av beinmargstamceller, spesielt fra linjene av granulocytter og makrofager
- regulering av beinmetabolisme ved å aktivere osteoklaster
- aktivering og differensiering av T-celler
- stimulering av hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA)
- induserer en pyrogen effekt ved å øke kroppstemperaturen og stimulere produksjonen av prostaglandiner
Det er interessant at IL-6 har vist seg å være et cytokin med dobbelt aktivitet, noe som betyr at det på den ene siden kan utvise antiinflammatoriske effekter ved å aktivere den såkalte klassisk signalvei, er den deretter involvert i spredning av tarmepitelceller og hemmer deres programmerte død (apoptose). På den annen side forårsaker det en pro-inflammatorisk effekt ved å aktivere den såkalte signalveier, og aktiverer deretter immunforsvaret.
Under fysiologiske forhold er nivået av IL-6 i blodet lavt. Hovedfaktoren som stimulerer produksjonen av IL-6 er bakterielle (f.eks. LPS) og virale antigener. Ved mikrobiell infeksjon eller vevsskade forårsaket av for eksempel traumer, utvikles en akutt immunrespons og nivået av IL-6 øker raskt.
Interleukin-6 - aktiveringsmekanisme
Mikrobielle antigener gjenkjennes av cellulære TLR-reseptorer (Toll-like reseptorer) som blant annet finnes i på overflaten av makrofager. I tillegg kan ikke-smittsomme stoffer som vevsskader forårsaket av brannskader indusere cellelyse, som også kan gjenkjennes av TLR. En konsekvens av TLR-aktivering som induserer IL-6-ekspresjon i cellen.
Leveren har lenge vært ansett som det viktigste målorganet for IL-6. Leveren reagerer raskt på tilstedeværelsen av IL-6 gjennom syntesen av proteiner, den såkalte akutt fase, som inkluderer: C-reaktivt protein (CRP), serumamyloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin og alfa-1-antitrypsin. Derfor, i klinisk praksis, brukes blodnivåer av akutte fase proteiner for å vurdere alvorlighetsgraden av betennelse.
IL-6 aktiverer deretter et antall immunceller som T-celler og B-celler, som transformeres til antistoffproduserende plasmaceller. Når IL-6 når benmargen, stimulerer det differensieringen av blodstamceller, inkludert modning av megakaryocytter som frigjør blodplater. Økningen i blodplater er karakteristisk for betennelse.
Ved hjelp av de ovennevnte mekanismene initierer og regulerer IL-6 den akutte inflammatoriske responsen og letter dens progresjon til den vedvarende fasen. Forlengelse av den vedvarende fasen resulterer i akkumulering av celler i immunsystemet i vevet og ødeleggelse av dem. Derfor må produksjonen av IL-6 være strengt regulert, da dens feil mengde kan føre til utvikling av inflammatoriske sykdommer som kreft eller autoimmune sykdommer.
Interleukin-6 - jernmetabolisme
IL-6 induserer produksjonen av hepcidin, som påvirker reguleringen av jernnivåer ved å påvirke jerntransportmekanismene. Dermed hemmer hepcidin jernfrigjøring fra makrofager og hepatocytter, så vel som dets reabsorpsjon i tarmen.
Denne mekanismen har sin biologiske begrunnelse, fordi jernmangel under infeksjon begrenser multiplikasjonen av mikroorganismer og er en av mekanismene for anti-smittsomt forsvar.
Konsekvensen av langvarig betennelse og overflødig hepcidin er anemi assosiert med kroniske sykdommer.
Interleukin-6 - autoimmune sykdommer
IL-6 letter utviklingen av den ervervede immunresponsen og styrer forløpet. Ulike populasjoner av Th-lymfocytter (hjelper) spiller en viktig rolle i immunresponsen, og når de aktiveres av passende cytokiner, kan de skille seg i en spesifikk retning av immunresponsen.
IL-6 induserer differensiering av Th-lymfocytter til Th17-lymfocytter som bidrar til beskyttelse mot bakterie- eller soppinfeksjoner. På den annen side hemmer IL-6 differensiering til Th1-lymfocytter som spiller en rolle i immunhomeostase.
Det antas at forstyrrelse av regulering til fordel for Th17-lymfocytter er involvert i utviklingen av autoimmune sykdommer da det forstyrrer immuntoleransen mot eget vev. Derfor, selv om IL-6 kan være beskyttende ved mange smittsomme sykdommer, synes dens aktivitet å være nøkkelen til å forstå patomekanismen til autoimmune sykdommer.
Disse observasjonene er bekreftet av studier på mus og mennesker der blokkering av produksjonen av IL-6 reduserer følsomheten for Castlemans sykdom, revmatoid artritt eller systemisk lupus erythematosus.
Interleukin-6 - fedme og andre metabolske sykdommer
For tiden antas det at fedme er en sykdom ledsaget av kronisk betennelse av lav grad. Proinflammatoriske makrofager som finnes i patologisk fettvev er en av de viktigste kildene til IL-6 hos personer med overvektig kroppsvekt.
Avledet fra fettvev, kan IL-6 blant annet ha en negativ innvirkning på kroppens metabolisme. gjennom overdreven lipolyse og triglyseridfrigjøring, og en reduksjon i insulinfølsomhet. Det er vist at konsentrasjonen av IL-6 i blodet sterkt korrelerer med fedme, insulinresistens og metabolsk syndrom.
Interleukin-6 - psykiske lidelser
Svært ofte lider personer med autoimmune eller metabolske sykdommer av kronisk utmattelse, søvnforstyrrelser og overdreven søvnighet på dagtid.
En årsak kan være aktivering av den immuninflammatoriske banen initiert av IL-6, som fungerer som en kobling mellom immunforsvaret og nervesystemet. Derfor har den evnen til å regulere den neurohormonale økonomien.
Interessant nok er konsentrasjonen av IL-6 i kroppen synkronisert med døgnrytmen, der konsentrasjonen er lavere om dagen og høyere om natten. Dette kan forklare noe av forekomsten av søvnighet på ikke-fysiologiske nivåer gjennom dagen.
Evnen til betennelse, spesielt IL-6, til å påvirke nivået av nevrotransmittere som serotonin, førte til antagelsen om at proinflammatoriske cytokiner kan være assosiert med psykiske lidelser som depresjon eller schizofreni. IL-6 kan påvirke metabolske veier i hjernen ved:
- aktivering av hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA), som resulterer i økt sekresjon av stresshormonet - kortisol.
- senke nivået av serotonin og melatonin som et resultat av at tryptofan skifter til kynureninveien (tryptofan er en forløper for syntesen av serotonin og deretter melatonin)
- nevrogenese, dvs. prosessen med å skape nye nerveceller (spesielt i hippocampus)
Det er vist at personer som lider av depresjon, øker aktiviteten til celler i immunsystemet og øker konsentrasjonen av IL-6 i blodet.
Disse observasjonene er også bekreftet av studier på laboratorierotter, som ble gitt subkutant visse blandinger av cytokiner.
Hos gnagere forårsaket det symptomer som er typiske for depresjon - tretthet, søvnløshet, tap av appetitt. I den vitenskapelige litteraturen kalles dette "den inflammatoriske depresjonsteorien".
Det er vist at høyere nivåer av IL-6 i barndommen (som for eksempel kan skyldes traumatiske opplevelser) er assosiert med økt risiko for å utvikle depresjon og psykose i voksen alder. Forhøyede nivåer av IL-6 blir også observert hos personer med alvorlig schizofreni og bipolar lidelse. Interessant, nivået synker betydelig etter behandling og i remisjon.
Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
Studier viser at økningen i konsentrasjonen av proinflammatoriske cytokiner, inkludert IL-6, er 2–4 ganger høyere hos eldre sammenlignet med de unge. Dette fenomenet kalles "betennende", som er betennelsen som følger med aldring.
Selv om det molekylære grunnlaget for dette fenomenet ennå ikke er belyst, antas det at det blant annet kan endringer i konsentrasjonen av kjønnshormoner med alderen, da produksjonen av IL-6 er avhengig av dem.
Økte nivåer av IL-6 i blodet observeres hos postmenopausale og andropausale pasienter. Det antas at økningen i IL-6-konsentrasjon med alderen kan være en av årsakene til aldringsforstyrrelser som ligner symptomer på kronisk betennelse, slik som osteoporose, anemi eller en økning i CRP-protein.
Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
Under betennelsestilstander kan konsentrasjonen av IL-6 øke opptil 100 ganger, derfor kan konsentrasjonen i blodet være en sensitiv, men ikke-spesifikk indikator på betennelse. Konsentrasjonen av IL-6 bestemmes ut fra fastende venøst blod.
Konsentrasjonen av IL-6 kan øke i:
- ved autoimmune sykdommer, for eksempel revmatoid artritt, juvenil idiopatisk artritt, inflammatoriske tarmsykdommer
- neoplastisk, for eksempel kolorektal kreft, leverkreft, lymfomer
- nevrodegenerative sykdommer, f.eks. Alzheimers sykdom
- lungesykdommer som astma
- bakterie- og virusinfeksjoner
- metabolske sykdommer, for eksempel fedme, type 2 diabetes, metabolsk syndrom
- kronisk sykdomsanemi
- psykiske lidelser, for eksempel depresjon, schizofreni
- osteoporose
- trombose
- transplantatavvisningsreaksjoner
- obstetriske komplikasjoner
Vurdering av IL-6-konsentrasjonen i blodet i klinisk praksis tillater:
- vurdering av alvorlighetsgraden av infeksjonen
- sepsis-diagnose, spesielt hos nyfødte
- vurdering av prognosen ved akutt pankreatitt og lungebetennelse
- tidlig risikovurdering av avvisning av transplantasjon
- overvåke pasientens tilstand etter operasjoner
- overvåking av den truede graviditeten
Interleukin-6 - målrettede terapier
Gitt at IL-6-formidlet betennelse er assosiert med mange kroniske sykdommer, kan det være et viktig terapeutisk mål. T.
ocilizumab er et humanisert monoklonalt IgG-antistoff rettet mot IL-6-reseptoren. Ved å binde seg til reseptoren blokkerer tocilizumab sin signalisering gjennom IL-6.
Kliniske studier med tocilizumab begynte på slutten av 1990-tallet, og det ble først offisielt godkjent for behandling av Castlemans sykdom i Japan i 2005.
Siden da har tocilizumab blitt adoptert som førstelinjebiologisk behandling for behandling av moderat til alvorlig revmatoid artritt i over 100 land og for juvenil idiopatisk artritt i Japan, India, USA og EU.
Kliniske studier pågår for tiden for å evaluere effekten av tocilizumab i andre kroniske sykdommer.
Et annet antistoff som blokkerer IL-6-banen, er sirukumab, som for tiden gjennomgår kliniske studier for behandling av depressive lidelser.
Litteratur:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. et al. Interleukin-6 i schizofreni - er det en terapeutisk relevans? Psykiaterens front. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. og Puszczewicz M. Tretthet og interleukin 6 - mangesidig forhold. Revmatologi 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. og Kishimoto T. The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. og Maśliński W. Interleukina 6 - biologisk betydning og rolle i patogenesen av revmatoid artritt. Revmatologi 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. og Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 og lang levetid. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. et al. Vurdering av den prognostiske nytten av Il-6 i den inflammatoriske reaksjonen. Sykepleie i anestesiologi og intensivomsorg 2015, 1 (1), 31–38.
Les flere artikler av denne forfatteren
