Mandag 6. mai 2013.- Kritisk sykdom, et eksempel på alvorlig akutt fysisk stress, ledsages ofte av hyperkortisolemi, som er proporsjonal med alvorlighetsgraden av sykdommen. Denne observasjonen har alltid blitt tilskrevet aktiveringen av den stressinduserte hypothalamus-hypofysen-binyre-aksen, og til produksjonen av kortisol som svar på økningen i kortikotrofin.
Imidlertid kan denne stressresponsen ikke være nok til å forbedre utviklingen hos pasienter med relativ binyreinsuffisiens. Vermes et al. De rapporterte bare forbigående forhøyelse av kortikotrofinnivået under kritisk sykdom, mens kortisolnivået forble forhøyet. Denne paradoksale dissosiasjonen mellom nivåer av kortisol og kortikotrofin har også blitt observert under andre stressforhold.
I tillegg til de alternative aktivatorene for kortisolproduksjon, som proinflammatoriske cytokiner, kan en annen forklaring på økningen i kortisol med kortikotrofinsuppresjon være den lavere nedbrytningen av kortisol.
De viktigste rutene for kortisol clearance er leveren (gjennom A-ringen reduktaser ) og nyrene (gjennom 11a-hydroksysteroid dehydrogenase type 2 , som konverterer kortisol til kortison). Denne nedbrytningen av kortisol blir kompensert ved sin regenerering fra kortison, via 11a-hydroksysteroiddehydrogenase type 1 (11a-HSD1) i leveren og fettvevet. Reguleringen av disse enzymene er kompleks.
På den annen side, hos kritisk syke pasienter, kan høye nivåer av sirkulerende gallesyrer ha en kraftig undertrykkende kraft over uttrykket og aktiviteten til enzymer som metaboliserer kortisol.
Forfatterne postulerer at kortisolmetabolismen reduseres ved kritisk sykdom, og bidrar til vedvarende hyperkortisolemi som favoriserer negativ tilbakemelding fra kortikotrofin.
For å evaluere de viktigste enzymene som metaboliserer kortisol, ble 5 aspekter av metabolismen deres testet hos 158 pasienter i en intensivavdeling (ICU), som ble sammenlignet med 64 kontroller:
a) daglige nivåer av kortikotrofin og kortisol;
b) plasma-kortisol-clearance, metabolisme og produksjon under infusjon av deuterium-merkede steroidhormoner som sporstoff;
c) plasmaclearance av 100 mg hydrokortison;
d) nivåer av urinekortisolmetabolitt og,
e) nivåer av messenger RNA (mRNA) og proteiner i leveren og fettvevet.
Det ble funnet at sirkulerende kortisolnivå hos pasienter innlagt på ICU var høyere enn i kontroller, mens kortikotrofinnivået var lavere. Hos pasienter var kortisolproduksjonen 83% høyere, med en reduksjon i klarering> 50% under infusjon av sporstoffene og også etter administrering av 100 mg hydrokortison.
Alle disse faktorene representerte en økning i plasma-kortisolnivået med en faktor på 3, 5 sammenlignet med kontroller. Forandringen av kortisol clearance ble også korrelert med en lavere kortisolrespons på kortikotrofin stimulering. Reduksjonen i kortisolmetabolismen var assosiert med en redusert inaktivering av kortisol i leveren og nyrene, noe som fremgår av mengden urinøs kortisol, kinetiske sporstoffer og evaluering av leverbiopsiprøver.
I denne studien ble forhøyede kortisolnivåer hos kritisk syke pasienter bare delvis forklart med en 83% økning i kortisolproduksjon, sammenlignet med kontroller. Fordi kortikotrofinnivåer var paradoksalt lave i pasientgruppen, mistenkes eksistensen av mekanismer som er avhengige av hypothalamus-hypofysen-binyre-aksen. Forfatterne bekreftet at endringen av kortisolklaring bidro til hyperkortisolemi, en effekt som allerede ble observert i studier utført på 1950-tallet, før implementeringen av UTI-er.
Reduksjonen i kortisol-clearance kan forklares med undertrykte nivåer av A-ringreduktaser og 11 p-HSD2. Under andre omstendigheter der kortisolmetabolismen reduseres, så som medfødt 11a -HSD2-mangel, resulterer negativ tilbakemelding fra hypothalamic-hypofysen-binyre-aksen i kompenserende regulering under kortisol sekresjon, med lavere nivå av kortikotrofin og adrenokortikal atrofi. Forhøyede kortisolnivåer og produksjon hos pasienter behandlet i UTI gjenspeiler tilstedeværelsen av permanent stimuli av kortisolutskillelse.
I nærvær av lave kortikotrofinnivåer, kan en forklaring være den økte følsomheten for kortikotrofin. Forfatterne vurderer imidlertid at dette virker umulig under kritisk sykdom, gitt at kortisolens respons på kortikotrofinstimulering ikke økes. Mest sannsynlig, sier de, er det andre stoffer involvert, for eksempel nevropeptider, katekolaminer eller cytokiner, spesielt fordi cytokinnivået var veldig høyt og positivt korrelert med kortisolproduksjon.
Rollen til cytokiner er også bekreftet ved å finne at bare pasienter med uttalt betennelse hadde et høyere produksjonsnivå på kortisol enn kontroller, mens kortisol clearance ble undertrykt uavhengig av inflammatorisk status. Forfatterne oppgir at det hos pasienter med redusert kortisolklarering er det fortsatt nødvendig å undersøke om adrenokortikal atrofi er assosiert med en vedvarende reduksjon i aktiveringen av kortikotrofinreseptorer i adrenokortikale celler.
Imidlertid, bemerker de, vil denne mekanismen forklare den høye forekomsten av binyre vaskulær ustabilitet hos kirurgiske pasienter med langvarig kritisk sykdom, "som understøttes av vår observasjon av at pasienter som i det minste responderer på kortikotrofinstimulering hadde produksjon og lavere kortisol clearance, til tross for et lignende basalt kortisolnivå, sammenlignet med andre pasienter. "
Selv om hver separate studie indikerer dette, er bekreftelsen av funnene ved bruk av flere tilnærminger med på å trekke konklusjoner. Utskillelse av kortisol i urinen var forhøyet hos kritisk syke pasienter, men kortisolmetabolittnivåene var normale eller lave til tross for økt produksjon av kortisol; Dette mønsteret er ganske forskjellig fra Cushing syndrom mønster.
Hos kritisk syke pasienter indikerer mengden av urin kortisolmetabolitter en lavere aktivitet av A-ringen reduktaser og netto undertrykkelse av kortisol til kortisonpassasje. Denne tolkningen ble bekreftet av lave nivåer av mRNA og protein og av den lave aktiviteten til A-ringreduktaser i leverbiopsiprøver.
Forfatterne angrer på at de ikke hadde hatt nyreprøver for å kvantifisere nivåene av 11-HHSD2, men hos kritisk syke pasienter viste studien med stabile isotoper en endring av kortisonproduksjonen, noe som indikerte at aktiviteten til 11-HHSD2 var slettet.
På den annen side ble ikke aktiviteten til 11a -HSD1-proteinet og enzymet i biopsiprøvene og genereringen av kortisol D3 in vivo endret, så det er umulig at den endrede kortisolregenereringen fra Kortison representerer en viss rolle hos pasienter. "Selv om teoretisk hypoperfusjon av organene som metaboliserer kortisol kan redusere nedbrytning av kortisol, " sier forfatterne, "forklarer ikke denne faktoren funnene våre.
Derimot er gallesyrer kjent for å være konkurrerende hemmere og undertrykkere av transkripsjonen av metaboliserende enzymer til kortisol. Disse observasjonene hos pasienter og dyr med kolestase forklarer hemming av glukokortikoidmetabolisme ved gallesyrer.
Den negative korrelasjonen mellom uttrykket og aktiviteten til A-ringreduktaser og sirkulerende gallesyrenivåer indikerer at høye nivåer av gallesyrer hos kritisk syke pasienter kan redusere kortisolmetabolismen, en hypotese som ennå ikke er bekreftet av andre undersøkelser. "
Blant begrensningene i studien deres nevner forskerne:
For det første kunne det vært ideelt å dokumentere alle endringer i en enkelt pasientpopulasjon som ikke var mulig, delvis av etiske grunner. De bekrefter imidlertid at de fem pasientgruppene ble sammenlignet, og resultatene fra alle studiene bekreftet deres hypotese om reduksjon av kortisol-nedbrytning.
For det andre ble biopsiprøver oppnådd ved obduksjoner, noe som kunne ha gitt feil. Imidlertid, sier de, ble det også observert redusert kortisolklarering hos pasienter som overlevde.
Disse funnene har kliniske konsekvenser.
"Våre data indikerer at et lavt kortisolrespons på kortikotrofinstimulering ikke nødvendigvis gjenspeiler binyreinsuffisiens."
Eksistensen av hyperkortisolemi under den kritiske sykdommen avledet av reduksjon av kortisol-nedbrytning "endrer vår kunnskap om stressresponsen."
Den lavere inaktiveringen av kortisol kan være viktig ikke bare for å øke dets sirkulasjonsnivå, men også for å øke kortisolnivået og aktiviteten i vitale vev som uttrykker hemmende enzymer. Men i praksis indikerer dataene at "stressdosene" av hydrokortison (200 mg / dag), som brukes til å erstatte kortisolproduksjon hos kritisk syke pasienter med mistenkt binyreinsuffisiens, er minus 3 ganger høyere.
Til slutt sier de, "dataene våre indikerer at en lav kortisolrespons på kortikotrofinstimulering ikke nødvendigvis gjenspeiler binyreinsuffisiens, siden kortisolproduksjon hos kritisk syke pasienter ikke er subnormal og undertrykkelse av kortisol clearance opprettholder hypercortisolemia. "Derfor kan resultatene våre være med på å forklare hvorfor forsøkene som undersøker effekten av daglig administrering av 200 mg hydrokortison hos pasienter med sepsis (basert på en lav kortisolrespons på kortikotrofinstimulering) har gitt motstridende resultater. "
Til slutt konkluderer forfatterne at hos kritisk syke pasienter som er innlagt på ICU, kan unormale blodkortisolnivåer forklares med reduksjon i metabolismen. Dette funnet har potensielle implikasjoner for diagnosen binyreinsuffisiens og dets behandling hos pasienter innlagt på ICU.
Kilde:
Tags:
Nyheter Sjekk Ut Medisiner
Imidlertid kan denne stressresponsen ikke være nok til å forbedre utviklingen hos pasienter med relativ binyreinsuffisiens. Vermes et al. De rapporterte bare forbigående forhøyelse av kortikotrofinnivået under kritisk sykdom, mens kortisolnivået forble forhøyet. Denne paradoksale dissosiasjonen mellom nivåer av kortisol og kortikotrofin har også blitt observert under andre stressforhold.
I tillegg til de alternative aktivatorene for kortisolproduksjon, som proinflammatoriske cytokiner, kan en annen forklaring på økningen i kortisol med kortikotrofinsuppresjon være den lavere nedbrytningen av kortisol.
De viktigste rutene for kortisol clearance er leveren (gjennom A-ringen reduktaser ) og nyrene (gjennom 11a-hydroksysteroid dehydrogenase type 2 , som konverterer kortisol til kortison). Denne nedbrytningen av kortisol blir kompensert ved sin regenerering fra kortison, via 11a-hydroksysteroiddehydrogenase type 1 (11a-HSD1) i leveren og fettvevet. Reguleringen av disse enzymene er kompleks.
På den annen side, hos kritisk syke pasienter, kan høye nivåer av sirkulerende gallesyrer ha en kraftig undertrykkende kraft over uttrykket og aktiviteten til enzymer som metaboliserer kortisol.
Forfatterne postulerer at kortisolmetabolismen reduseres ved kritisk sykdom, og bidrar til vedvarende hyperkortisolemi som favoriserer negativ tilbakemelding fra kortikotrofin.
fremgangsmåter
For å evaluere de viktigste enzymene som metaboliserer kortisol, ble 5 aspekter av metabolismen deres testet hos 158 pasienter i en intensivavdeling (ICU), som ble sammenlignet med 64 kontroller:
a) daglige nivåer av kortikotrofin og kortisol;
b) plasma-kortisol-clearance, metabolisme og produksjon under infusjon av deuterium-merkede steroidhormoner som sporstoff;
c) plasmaclearance av 100 mg hydrokortison;
d) nivåer av urinekortisolmetabolitt og,
e) nivåer av messenger RNA (mRNA) og proteiner i leveren og fettvevet.
resultater
Det ble funnet at sirkulerende kortisolnivå hos pasienter innlagt på ICU var høyere enn i kontroller, mens kortikotrofinnivået var lavere. Hos pasienter var kortisolproduksjonen 83% høyere, med en reduksjon i klarering> 50% under infusjon av sporstoffene og også etter administrering av 100 mg hydrokortison.
Alle disse faktorene representerte en økning i plasma-kortisolnivået med en faktor på 3, 5 sammenlignet med kontroller. Forandringen av kortisol clearance ble også korrelert med en lavere kortisolrespons på kortikotrofin stimulering. Reduksjonen i kortisolmetabolismen var assosiert med en redusert inaktivering av kortisol i leveren og nyrene, noe som fremgår av mengden urinøs kortisol, kinetiske sporstoffer og evaluering av leverbiopsiprøver.
kommentarer
I denne studien ble forhøyede kortisolnivåer hos kritisk syke pasienter bare delvis forklart med en 83% økning i kortisolproduksjon, sammenlignet med kontroller. Fordi kortikotrofinnivåer var paradoksalt lave i pasientgruppen, mistenkes eksistensen av mekanismer som er avhengige av hypothalamus-hypofysen-binyre-aksen. Forfatterne bekreftet at endringen av kortisolklaring bidro til hyperkortisolemi, en effekt som allerede ble observert i studier utført på 1950-tallet, før implementeringen av UTI-er.
Reduksjonen i kortisol-clearance kan forklares med undertrykte nivåer av A-ringreduktaser og 11 p-HSD2. Under andre omstendigheter der kortisolmetabolismen reduseres, så som medfødt 11a -HSD2-mangel, resulterer negativ tilbakemelding fra hypothalamic-hypofysen-binyre-aksen i kompenserende regulering under kortisol sekresjon, med lavere nivå av kortikotrofin og adrenokortikal atrofi. Forhøyede kortisolnivåer og produksjon hos pasienter behandlet i UTI gjenspeiler tilstedeværelsen av permanent stimuli av kortisolutskillelse.
I nærvær av lave kortikotrofinnivåer, kan en forklaring være den økte følsomheten for kortikotrofin. Forfatterne vurderer imidlertid at dette virker umulig under kritisk sykdom, gitt at kortisolens respons på kortikotrofinstimulering ikke økes. Mest sannsynlig, sier de, er det andre stoffer involvert, for eksempel nevropeptider, katekolaminer eller cytokiner, spesielt fordi cytokinnivået var veldig høyt og positivt korrelert med kortisolproduksjon.
Rollen til cytokiner er også bekreftet ved å finne at bare pasienter med uttalt betennelse hadde et høyere produksjonsnivå på kortisol enn kontroller, mens kortisol clearance ble undertrykt uavhengig av inflammatorisk status. Forfatterne oppgir at det hos pasienter med redusert kortisolklarering er det fortsatt nødvendig å undersøke om adrenokortikal atrofi er assosiert med en vedvarende reduksjon i aktiveringen av kortikotrofinreseptorer i adrenokortikale celler.
Imidlertid, bemerker de, vil denne mekanismen forklare den høye forekomsten av binyre vaskulær ustabilitet hos kirurgiske pasienter med langvarig kritisk sykdom, "som understøttes av vår observasjon av at pasienter som i det minste responderer på kortikotrofinstimulering hadde produksjon og lavere kortisol clearance, til tross for et lignende basalt kortisolnivå, sammenlignet med andre pasienter. "
Selv om hver separate studie indikerer dette, er bekreftelsen av funnene ved bruk av flere tilnærminger med på å trekke konklusjoner. Utskillelse av kortisol i urinen var forhøyet hos kritisk syke pasienter, men kortisolmetabolittnivåene var normale eller lave til tross for økt produksjon av kortisol; Dette mønsteret er ganske forskjellig fra Cushing syndrom mønster.
Hos kritisk syke pasienter indikerer mengden av urin kortisolmetabolitter en lavere aktivitet av A-ringen reduktaser og netto undertrykkelse av kortisol til kortisonpassasje. Denne tolkningen ble bekreftet av lave nivåer av mRNA og protein og av den lave aktiviteten til A-ringreduktaser i leverbiopsiprøver.
Forfatterne angrer på at de ikke hadde hatt nyreprøver for å kvantifisere nivåene av 11-HHSD2, men hos kritisk syke pasienter viste studien med stabile isotoper en endring av kortisonproduksjonen, noe som indikerte at aktiviteten til 11-HHSD2 var slettet.
På den annen side ble ikke aktiviteten til 11a -HSD1-proteinet og enzymet i biopsiprøvene og genereringen av kortisol D3 in vivo endret, så det er umulig at den endrede kortisolregenereringen fra Kortison representerer en viss rolle hos pasienter. "Selv om teoretisk hypoperfusjon av organene som metaboliserer kortisol kan redusere nedbrytning av kortisol, " sier forfatterne, "forklarer ikke denne faktoren funnene våre.
Derimot er gallesyrer kjent for å være konkurrerende hemmere og undertrykkere av transkripsjonen av metaboliserende enzymer til kortisol. Disse observasjonene hos pasienter og dyr med kolestase forklarer hemming av glukokortikoidmetabolisme ved gallesyrer.
Den negative korrelasjonen mellom uttrykket og aktiviteten til A-ringreduktaser og sirkulerende gallesyrenivåer indikerer at høye nivåer av gallesyrer hos kritisk syke pasienter kan redusere kortisolmetabolismen, en hypotese som ennå ikke er bekreftet av andre undersøkelser. "
Blant begrensningene i studien deres nevner forskerne:
For det første kunne det vært ideelt å dokumentere alle endringer i en enkelt pasientpopulasjon som ikke var mulig, delvis av etiske grunner. De bekrefter imidlertid at de fem pasientgruppene ble sammenlignet, og resultatene fra alle studiene bekreftet deres hypotese om reduksjon av kortisol-nedbrytning.
For det andre ble biopsiprøver oppnådd ved obduksjoner, noe som kunne ha gitt feil. Imidlertid, sier de, ble det også observert redusert kortisolklarering hos pasienter som overlevde.
Disse funnene har kliniske konsekvenser.
"Våre data indikerer at et lavt kortisolrespons på kortikotrofinstimulering ikke nødvendigvis gjenspeiler binyreinsuffisiens."
Eksistensen av hyperkortisolemi under den kritiske sykdommen avledet av reduksjon av kortisol-nedbrytning "endrer vår kunnskap om stressresponsen."
Den lavere inaktiveringen av kortisol kan være viktig ikke bare for å øke dets sirkulasjonsnivå, men også for å øke kortisolnivået og aktiviteten i vitale vev som uttrykker hemmende enzymer. Men i praksis indikerer dataene at "stressdosene" av hydrokortison (200 mg / dag), som brukes til å erstatte kortisolproduksjon hos kritisk syke pasienter med mistenkt binyreinsuffisiens, er minus 3 ganger høyere.
Til slutt sier de, "dataene våre indikerer at en lav kortisolrespons på kortikotrofinstimulering ikke nødvendigvis gjenspeiler binyreinsuffisiens, siden kortisolproduksjon hos kritisk syke pasienter ikke er subnormal og undertrykkelse av kortisol clearance opprettholder hypercortisolemia. "Derfor kan resultatene våre være med på å forklare hvorfor forsøkene som undersøker effekten av daglig administrering av 200 mg hydrokortison hos pasienter med sepsis (basert på en lav kortisolrespons på kortikotrofinstimulering) har gitt motstridende resultater. "
Til slutt konkluderer forfatterne at hos kritisk syke pasienter som er innlagt på ICU, kan unormale blodkortisolnivåer forklares med reduksjon i metabolismen. Dette funnet har potensielle implikasjoner for diagnosen binyreinsuffisiens og dets behandling hos pasienter innlagt på ICU.
Kilde:
.jpg)
