Javlor

1 ml konsentrat inneholder 25 mg vinflunin (som ditartrat).

Handling

Anticancer medisin. Ved å binde seg til tubulin ved eller i nærheten av Vinca alkaloids bindingssteder, hemmer vinflunin polymerisasjonen i mikrotubuli, forstyrrer mikrotubulusdynamikken, forårsaker progressiv inhibering av mitotisk spindeldannelse, og som et resultat stopper cellemitose og celledød ved apoptose. In vivo viser vinflunin kraftig antitumoraktivitet i forskjellige murine modeller av humant kreft, både når det gjelder å forlenge overlevelsestiden så vel som å hemme tumorvekst. Farmakokinetikken til vinflunin er lineær i doseområdet (30 mg / m2 til 400 mg / m2) brukt hos kreftpasienter. Konsentrasjonen av vinflunin i blodet korrelerer i stor grad med alvorlighetsgraden av leukopeni, nøytropeni og utmattelse. Omtrent 67% av det er bundet til plasmaproteiner. Det terminale distribusjonsvolumet er høyt, rundt 35 l / kg, noe som tyder på omfattende fordeling i vevet. Det metaboliseres med deltakelse av polyfunksjonelle esteraser til 4-O-deacetylvaniaflunin (DVFL) - den aktive metabolitten og hovedmetabolitten i blodet, samt av CYP3A4 til andre, inaktive metabolitter. T0.5 av vinflunin i sluttfasen er ca. 40 timer. DVFL dannes saktere og elimineres saktere (T0,5 ca. 120 timer). Vinflunin og dets metabolitter skilles ut i avføringen (2/3) og urinen (1/3).

Dosering

Intravenøst. Behandlingen bør kun initieres av en lege med erfaring i bruk av kreftmedisiner og være begrenset til enheter spesialisert i administrering av cellegift. En fullstendig blodtelling bør utføres før du starter hver behandlingssyklus. For å starte behandling (første administrering) må start ANC være ≥ 1500 / mm3, antall blodplater ≥ 100.000 / mm3. Den anbefalte dosen vinflunin er 320 mg / m2. hver tredje uke Hvis WHO / ECOG-ytelsesstatus (PS) er 1 eller 0 og det har vært tidligere bestråling av bekkenet, bør behandlingen startes med en dose på 280 mg / m2. I fravær av noen hematologisk toksisitet i syklus 1 som resulterer i forsinket eller dosereduksjon, kan dosen økes til 320 mg / m2 hver 3. uke for påfølgende sykluser. Forsinkelse i dosering i påfølgende sykluser på grunn av toksisitet. For pasienter med ANC 3 eller blodplater 3 på infusjonsdagen, bør behandlingen utsettes til bedring (ANC ≥ 1000 / mm3 og blodplater ≥ 100.000 / mm3) og dosejusteres etter behov. hvis det ikke er noen bedring innen 2 uker, bør behandlingen stoppes. Hvis moderat, alvorlig eller livstruende toksisitet på målorganer oppstår dagen for den planlagte infusjonen, bør behandlingen utsettes til utvinning fra moderat eller ikke-eksisterende toksisitet, eller til pasienten er ved baseline, og dosen justeres etter behov; hvis det ikke er noen bedring innen 2 uker, bør behandlingen stoppes. Behandlingen bør avbrytes hvis hjerteinfarkt forekommer hos pasienter med hjerteinfarkt eller angina. Dosejusteringer avhengig av toksisitet. Hvis en pasient opplever: grad 4 (ANC 3) nøytropeni> 7 dager eller febril nøytropeni (ANC 3 og feber ≥ 38,5 ° C) eller grad 2 mukositt eller forstoppelse ≥ 5 dager eller ≥ grad 3hvilken som helst varighet eller annen type grad ≥ 3 toksisitet (unntatt grad 3 oppkast eller kvalme), for den første slike bivirkningen, bør vinflunindosen reduseres til 280 mg / m2. (for en startdose på 320 mg / m2) eller opptil 250 mg / m2 (for startdosen på 280 mg / m2); for hendelse 2, bør vinflunindosen reduseres til 250 mg / m2. (i tilfelle den opprinnelige dosen på 320 mg / m2) eller avslutte behandlingen permanent (i tilfelle den opprinnelige dosen på 280 mg / m2); for hendelse 3, bør behandlingen avbrytes permanent (ved startdosen 320 mg / m2). Dosejusteringer hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med protrombintid> 70% av normal (PW) og minst ett av følgende kriterier: . 200 mg / m2 dose en gang hver tredje uke anbefales til pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) eller hos pasienter med protrombintid ≥ 50% PW og bilirubin> 3 x ULN og med aminotransferaser> ULN og GGT> ULN. Vinflunin er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C), eller hos pasienter med en protrombintid på 5 x ULN, eller med isolerte transaminaser> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN bare hvis metastatisk lever) eller med GGT-nivåer> 15 x ULN. Dosejusteringer hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. CCr (kreatininclearance)> 60 ml / min - ingen dosejustering nødvendig. Moderat nedsatt nyrefunksjon (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 en gang hver 3. uke Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 kroppsoverflate hver tredje uke Hvis toksisitet oppstår, juster dosen for påfølgende behandlingssykluser som beskrevet nedenfor. Dosejusteringer hos eldre pasienter. Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter i alderen 2. hver 3. uke. For pasienter ≥ 80 år - 250 mg / m2 hver 3. uke. Hvis toksisitet oppstår, bør dosen justeres i påfølgende behandlingssykluser som beskrevet nedenfor. Dosejusteringer i henhold til toksisitet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller eldre. Grad 4 (ANC 3) nøytropeni> 7 dager eller febril nøytropeni (ANC 3 og feber ≥ 38,5 ° C) eller grad 2 mucositt eller forstoppelse ≥ 5 dager eller ≥ grad 3 for en hvilken som helst varighet eller annen type Grad ≥ 3 toksisitet (unntatt grad 3 oppkast eller kvalme), for den første slike bivirkningen, bør dosen vinflunin reduseres til 250 mg / m2. (for en startdose på 280 mg / m2) eller opptil 225 mg / m2 (for en startdose på 250 mg / m2); for hendelse 2, bør behandlingen avbrytes permanent (uavhengig av startdose vinflunin). Måte å gi. Konsentratet må fortynnes før administrering (ved bruk av 0,9% NaCl-oppløsning for infusjon eller 5% glukoseoppløsning for infusjon). Administrer bare intravenøst ​​over en 20-minutters infusjon. Ikke administrer som en intravenøs bolus. Intratekal administrering kan være dødelig. Legemidlet kan administreres både gjennom perifert venekateter og fra en sentral tilgang. Når vinflunin tilføres i en perifer vene, kan det forårsake irritasjon av venene; i tilfelle av fine eller harde årer, lymfødem eller nylig punktering av samme vene, kan det være mer fordelaktig å administrere medikamentet ved bruk av et sentralt venekateter. For å forhindre ekstravasasjon, må du sørge for at nålen er riktig plassert i venen før du begynner infusjonen. For å skylle venen, administrer alltid minst samme volum 0,9% NaCl infusjonsvæske eller 5% glukoseinfusjonsvæske etter fortynning av medikamentet.

Indikasjoner

Monoterapi for behandling av voksne pasienter med avansert eller metastatisk overgangscellekreft i urinveiene etter svikt med tidligere platinabehandling; effekt og sikkerhet av vinflunin er ikke fastslått hos pasienter med ytelsesstatus (PS) ≥2.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor vinflunin, andre vinkaalkaloider eller noen av hjelpestoffene. Nylig (i løpet av de siste 2 ukene) eller nåværende alvorlig infeksjon. Baseline Absolute Neutrophil Count (ANC) 3 for første administrasjon, Baseline ANC 3 for påfølgende administrasjoner. Blodplater teller 3. Amming.

Forholdsregler

Det er ingen indikasjoner på bruk av vinflunin hos barn. Fullstendig blodtelling for ANC, blodplater og hemoglobinnivåer bør utføres før hver vinflunininfusjon. Den anbefalte dosen bør reduseres hos pasienter med hematologisk toksisitet. Brukes med forsiktighet hos pasienter med risiko for arytmier (inkludert kongestiv hjertesvikt, tidligere QT-forlengelse, hypokalemi) og hos pasienter med en hjertesykdomshistorie (spesielt hos pasienter med hjerteinfarkt, iskemi eller angina). Pasienter som mottar legemidlet bør overvåkes nøye for utvikling av uønskede hjerteeffekter. Administrering av vinflunin bør avbrytes i tilfelle hjerteinfarkt. På grunn av risikoen for alvorlig hyponatremi, anbefales regelmessig overvåking av natriuminnholdet i blodet under behandling med vinflunin. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon, bør dosen reduseres hos pasienter ≥ 75 år. Vinfluninbehandling bør avbrytes hos pasienter med symptomer på posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES) (som hodepine, forvirring, kramper, synsforstyrrelser, høyt blodtrykk, kvalme, oppkast). Blodtrykk bør overvåkes hos pasienter som utvikler symptomer på PRES. Hjernebehandling anbefales for å bekrefte diagnosen. Kliniske og radiologiske tegn forsvinner vanligvis raskt uten følgevirkninger etter avsluttet behandling. På grunn av potensialet for vinflunin til å forårsake forstoppelse, bør pasientene informeres om et passende kosthold, inkludert oral hydrering, fiberinntak og bruk av avføringsmidler på dag 1 til 5 eller 7 av behandlingssyklusen. Pasienter med økt risiko for forstoppelse (f.eks. Samtidig opioide smertestillende midler, peritoneal kreft, abdominal motstand, tidligere større abdominal kirurgi) bør få osmotiske avføringsmidler en gang om morgenen før frokost på dag 1 til 7. . Dosen av vinflunin bør justeres hvis gastrointestinal toksisitet eller mucositis er tilstede.

Uønsket aktivitet

Svært vanlige: nøytropeni, leukopeni, anemi, trombocytopeni, hyponatremi, nedsatt appetitt, perifer sensorisk nevropati, forstoppelse, magesmerter, oppkast, kvalme, stomatitt, diaré, alopecia, myalgi, asteni, tretthet, reaksjoner på injeksjonsstedet , feber, vekttap. Vanlige: infeksjon med nøytropeni, infeksjon (viral, bakteriell, sopp), febril nøytropeni, overfølsomhet, dehydrering, søvnløshet, synkope, hodepine, svimmelhet, nevralgi, dysgeusi, nevropati, ørepine, takykardi, hypertensjon, venøs trombose, betennelse vener, hypotensjon, dyspné, hoste, tarmobstruksjon, dysfagi, endringer i bukkal del av munnen, fordøyelsesbesvær, utslett, urtikaria, kløe, overdreven svette, muskelsvakhet, leddsmerter, rygg, kjeve, lemmer, bein, skjelett, smerter i brystet, frysninger, smerter, hevelse. Mindre vanlige: Neutropen sepsis, svulstsmerter (rapportert etter markedsføring), syndrom med upassende antidiuretisk hormonsekresjon (SIADH) (rapportert etter markedsføring), perifer motorisk nevropati, synsforstyrrelser, svimmelhet, tinnitus, hjerteinfarkt, hjerteinfarkt, akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS), sår hals og strupehode, smertefull svelging, gastrisk lidelse, spiserør, endringer i tannkjøttet, tørr hud, erytem, ​​nyresvikt, ekstravasasjon, forhøyede transaminaser, økt kroppsvekt. Sjeldne: posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (rapportert etter markedsføring).

Graviditet og amming

Dyrestudier har vist at vinflunin er teratogent og embryotoksisk; det er en potensiell risiko for å utvikle embryo-fosterdefekter hos mennesker. Vinflunine skal ikke brukes under graviditet med mindre det er absolutt nødvendig. Fertile menn og kvinner bør bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i 3 måneder etter siste administrering av vinflunin. Hvis graviditet oppstår under behandlingen, bør pasienten informeres om risikoen for det ufødte barnet og følges nøye. Genetisk rådgivning bør vurderes. Genetisk rådgivning anbefales også for pasienter som ønsker å få barn etter behandlingen. Amming er kontraindisert under behandling med vinflunin. På grunn av muligheten for irreversibel infertilitet forbundet med vinfluninbehandling, bør lagring av sædprøven før behandling startes.

Kommentarer

I tilfelle bivirkninger som påvirker evnen til å konsentrere seg og reagere (f.eks. Tretthet, svimmelhet, besvimelse), anbefales det ikke å kjøre bil eller bruke maskiner. Legemidlet skal oppbevares ved 2-8 grader C.

Interaksjoner

Vinflunin har ikke egenskapene til en induserer av CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4, og er heller ikke en hemmer av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4. Ingen farmakokinetiske interaksjoner ble observert med cisplatin, karboplatin, capecitabin, gemcitabin og doksorubicin (selv om kombinasjonen med doksorubicin er forbundet med en særlig høy risiko for hematologisk toksisitet). Vinflunin er et Pgp-substrat som andre vincaalkaloider, men med lavere affinitet - risikoen for klinisk signifikante interaksjoner i denne mekanismen bør være lav. Sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. Ritonavir, ketokonazol, itrakonazol og grapefruktjuice) og sterke induktorer (f.eks. Rifampicin og johannesurt - Hypericum perforatum) kan øke eller redusere blodnivået av henholdsvis vinflunin og DVFL - kombinasjonen av vinflunin og disse legemidlene bør unngås . Paclitaxel og docetaxel (CYP3-substrater) kan redusere metabolismen av vinflunin litt. Samtidig bruk av vinflunin og andre legemidler som forlenger QT / QTc-intervallet anbefales ikke på grunn av økt risiko for arytmi. Bruk av vinflunin med pegylert / liposomalt doxorubicin resulterte i en 15-30% tilsynelatende økning i konsentrasjon og en 2 til 3 ganger tilsynelatende reduksjon i AUC for doxorubicin, mens ikke i konsentrasjonen av doksorubicinolmetabolitten (slike endringer kan være relatert til adsorpsjonen av vinflunin på liposomene og en endring i distribusjonen blodkomponenter) - bruk denne typen kombinasjoner med forsiktighet. Samtidig bruk av opioide smertestillende midler med vinflunin kan øke risikoen for forstoppelse.

Preparatet inneholder stoffet: Vinflunine